盐酸替罗非班治疗非ST段抬高型ACS的系统评价

孟亚锋，范春雨，刘　锦



盐酸替罗非班治疗非ST段抬高型ACS的系统评价

孟亚锋，范春雨，刘锦

山西医科大学第一医院(太原 030001)

摘要：目的评价盐酸替罗非班治疗非ST段抬高型急性冠脉综合征的有效性及安全性。方法利用计算机检索至2015年9月Cochrane图书馆临床对照试验资料库、Embase 、Pubmed、CNKI、万方数据库、维普数据库、CBM等中英文数据库，收集盐酸替罗非班早期药物保守治疗NSTE-ACS的随机对照试验。由两位研究者按照所制定的纳入与排除标准独立筛选文献、提取数据、评价纳入研究的方法学质量后，应用RevMan 5.0 软件进行Meta分析。结果共纳入11篇文献，6 483例病人。Meta分析显示：与对照组相比，盐酸替罗非班可以降低住院期间(1周内)复合心血管事件的发生率[OR=0.42，95%CI(0.29，0.61)，P<0.000 01]；并且可以降低治疗后30 d复合心血管事件发生率[OR=0.46，95%CI(0.31，0.67)，P<0.000 01]；试验组出血发生率高于对照组[OR=1.49，95%CI(1.12，1.98)，P=0.006]。结论与常规药物相比，加用替罗非班对治疗NSTE-ACS病人效果会更好，但会增加病人的出血风险。

关键词：非ST段抬高型急性冠脉综合征；急性非ST段抬高型心肌梗死；替罗非班；急性冠脉综合征

非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)，主要包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，该病在临床上比较多见，占ACS发病总人数的3/4。NSTE-ACS并发症发生率及病死率均较高，其发生发展与血小板的聚集密切相关，早期充分的抗血小板治疗具有十分重要意义。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的问世，是抗血小板治疗的一个重大突破，替罗非班作为最早应用于临床的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂之一，通过作用于血小板聚集的最终共同通路，从而达到最大程度的抗血小板聚集作用。在氯吡格雷和新型抗血小板治疗时代，常规早期应用GPI及其与双联抗血小板治疗(DAPT)联合能否进一步获益，尚存争论。本研究希望通过利用系统评价的方法，对早期药物保守治疗的NSTE-ACS病人应用盐酸替罗非班的有效性及安全性进行评估，以期对没有条件行急诊经皮冠状动脉介入(PCI)的医院早期应用替罗非班提供更可靠的依据[1]。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准研究类型：随机对照试验，语种限中英文。研究对象：非ST段抬高型ACS病人。干预措施：试验组在常规治疗(双抗联合低分子肝素抗凝)的基础上早期静脉内给予替罗非班治疗，对照组给予常规治疗。结局指标：①主要结局指标，住院期间(1周内)及治疗后30 d复合心血管事件发生率，包括顽固性心肌缺血、急性心肌梗死、心源性猝死等事件。②次要结局指标，出血事件发生率。

1.1.2排除标准①重复发表的文献；②无法提取试验数据的文献；③动物实验；④ST段抬高型心肌梗死。

1.2文献检索计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库、Embase 、Pubmed、CNKI、万方数据库、维普数据库、CBM等中英文数据库。检索时限为1995年—2015年。中文检索词：替罗非班；急性冠脉综合征(ACS)；急性非ST段抬高型心肌梗死；不稳定型心绞痛；非ST段抬高型ACS；随机对照试验。英文检索词包括： tirofiban、acute coronary syndrome、non-ST-elevation acute coronary syndrome、non-ST-segment elevation myocardial infarction、unstable anginapectoris、random allocation。

1.3文献的筛选、资料提取以及质量评价由2位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取数据，并对所纳入的研究进行方法学质量评价，如遇分歧，可通过讨论解决或由第三方协助裁决。采用自制的表格来提取资料，提取内容包括：题目、作者、期刊、发表时间、研究对象(试验组和对照组基线资料)、研究类型、干预措施、主要及次要结局指标，并对所纳入研究方法学质量进行评价。

1.4统计学处理使用RevMan5.0软件进行Meta分析：首先用χ2 检验对各研究结果进行异质性检验，检验水准设为α=0.1，并结合I2值判断异质性的大小。P>0.1 且I2<50%时，采用固定效应模型；P≤0.1和(或)I2≥50%时，采用随机效应模型；若I2>75%，不进行合并，仅行描述性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1文献检索结果初步检出文献共468篇，通过阅读题目和摘要，排除404篇，进一步阅读全文后，最终纳入11篇文献，其中国内文献6篇，外文文献5篇，共6 483例病人。

2.2纳入研究的基线特征及方法学质量评价(见表1、表2)

表1　纳入研究的基线特征

表2　纳入研究的方法学质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1住院期间(1周内)复合心血管事件发生率共纳入7篇[2-6，10-11]文献，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.67)，采用固定效应模型分析示，试验组在住院期间(1周内)复合心血管事件发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.42，95%CI(0.29，0.61)，P<0.000 01]。详见图1。

图1　两组住院期间复合心血管事件发生率比较的Meta分析

2.3.230 d后复合终点心血管事件发生率共纳入10篇[2-3，7-12]文献，分析显示各研究间存在异质性(I2=67%，P=0.001)，故采用随机效应模型分析，试验组的30 d复合心血管事件发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.46，95%CI(0.31，0.67)，P<0.000 01]。详见图2。

图2　两组治疗30 d复合心血管事件发生率比较的Meta分析

2.3.3其他出血事件共有9篇[3-9，11-12]文献报道了出血情况，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.63)，采用固定效应模型分析显示，试验组的其他出血事件发生率高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.49，95%CI(1.12，1.98)，P=0.006]。详见图3。

图3　两组其他出血事件发生率比较的Meta分析

3讨论

NSTE-ACS病理特征为不稳定粥样硬化斑块破裂或糜烂基础上血小板聚集，并发血栓形成、冠脉痉挛收缩、微血管栓塞导致急性或亚急性心肌缺氧的减少和缺血加重。目前许多发展中国家以及国内许多基层医院尚不具备开展急诊PCI技术，因此对于不能行介入治疗的病人(心源性休克、冠脉病变严重适合搭桥等)或不愿行介入治疗的病人(经济条件等原因)，充分的抗血小板治疗成为关键，是非ST段抬高型ACS治疗中的一个重要内容。其中阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗以及肝素抗凝治疗在ACS病人中，无论在国内、国外都已作为常规治疗。但其抗血小板效果有时较差，另有一些病人对双联抗血小板易产生药物抵抗，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是抗血小板治疗中的一个重要里程碑。它是继环氧化酶抑制剂、血小板二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂之后进入临床的新一代抗血小板药物，其抗血小板作用更大，盐酸替罗非班就是其中一种特异性的非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂[13]。本研究通过采用Cochrane系统评价的原则，使用Meta分析对盐酸替罗非班在NSTE-ACS病人中早期应用的有效性及安全性进行了评价，总体结果表明，无论在住院期间(1周内)还是治疗后30 d，试验组所致的复合心血管事件发生率均低于对照组，这说明在早期应用替罗非班对治疗NSTE-ACS病人是有效的，但出血发生率相比于对照组有所增加。

但本研究也有一定的局限性：只检索了公开发表的文献，未检索灰色文献，存在选择性偏倚的可能；纳入的文献中，只有1篇不清楚是否采用了双盲，其余10篇均应用了双盲，但具体的分配隐藏并不清楚，这样可能会对结果的真实性及可靠性产生影响；纳入的11篇文献中，其中有7篇对试验组和对照组的基线资料进行了一致性分析，其余4篇数据不全或未提供基线资料；纳入的6篇中文文献中，有4篇样本量偏小，并且受医院整体科研水平影响，可能会影响研究实施质量，从而影响结论论证强度。此外，由于替罗非班强效的抗血小板作用，再加上与双抗联用，临床医生较多担心的还是其出血问题，共有9篇文献报道了出血情况，这里的出血主要指口腔出血、皮肤瘀斑、便血、血尿等，由于部分研究纳入的数据不够完善，不能进行亚组分析，对出血事件也不能进一步分析。

综上所述，盐酸替罗非班作为国内唯一的血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，与常规抗血小板及抗凝药物联用，能够降低NSTE-ACS病人复合心血管事件(顽固性心绞痛、再发心肌梗死、心源性猝死)发生率及死亡率，改善病人预后，疗效肯定，但会增加出血风险，因此用药期间需严密监护，观察。由于本研究所纳入的个别文献质量偏低，结论论证强度有限，尤其是国内需要更多的多中心、大规模、随机双盲、前瞻性对照试验，以获取最佳证据来指导临床治疗。

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(本文编辑郭怀印)

通讯作者：范春雨，E-mail：fcy1964@126.com

中图分类号：R541.4R256.2

文献标识码：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.028

文章编号：1672-1349(2016)11-1266-04

(收稿日期：2016-01-19)