结核性脑膜炎的临床早期诊断特征探索

巨立中，吴　骋，黄志诚，刘国才，刘玉强



结核性脑膜炎的临床早期诊断特征探索

巨立中，吴骋，黄志诚，刘国才，刘玉强

［摘要］目的 通过比较结核性脑膜炎和急性细菌性脑膜炎患者的临床特征和实验室指标，探索结核性脑膜炎的早期诊断方法。 方法 对2005年1月—2014年5月住院确诊的173例结核性脑膜炎和87例急性细菌性脑膜炎患者的临床特征和实验室指标进行回顾性分析，采用logistic回归分析筛选与诊断相关的影响因素，并采用ROC曲线求诊断界值，建立结核性脑膜炎早期诊断模型。 结果 结核性脑膜炎早期诊断的相关因素包括：头痛时间≥6 d、外周血WBC计数＜14×109/L、脑脊液（cerebrospinal fluid， CSF）WBC计数＜600×106/L、CSF中性粒细胞比例＜0.75。用这4个指标建立的结核性脑膜炎早期诊断模型对应的ROC 曲线下面积为0.999（95％ CI：0.998～1.000），具有较高的诊断价值。通过回代法进行验证，模型的误判率为1.15％，低于Thwaites模型的误判率（8.85％）。 结论 本研究建立的结核性脑膜炎诊断模型具有较高的诊断价值，诊断符合率较高，值得进一步进行临床验证与应用。

［关键词］结核， 脑膜；颅神经疾病；脑脊髓液； 早期诊断

结核性脑膜炎（tuberculosis meningitis， TBM）是结核分枝杆菌侵入蛛网膜下腔引起的软脑膜和蛛网膜的非化脓性炎症，占活动性结核的1％［1］。虽经抗结核治疗，TBM的病死率仍可达50％［2］。早期诊断和治疗对于TBM患者的预后非常重要，但TBM的临床表现复杂，脑脊液（cerebrospinal fluid， CSF）的改变缺乏特异性，其临床和实验室特点又与急性细菌性脑膜炎（acute bacterial meningitis， ABM）非常相似，很难区分。为了探讨TBM的早期诊断方法，本文通过回顾性分析，初步构建了TBM早期诊断模型，以期为TBM的早期临床诊断提供简便可行的方法。

1　对象与方法

1.1 对象 研究对象为 2005年1月—2014年5月在解放军第二七三医院、兰州军区乌鲁木齐总医院和新疆维吾尔自治区胸科医院住院患者。TBM和ABM的诊断按Thwaites的诊断标准［3-4］，诊断以患者出院时的诊断为准。脑外伤、脑脓肿、合并HIV感染及年龄不足16岁者未纳入研究。排除诊断不明确、病例资料不全、TBM复治病例且病程1个月以上者。最终TBM组纳入173例，ABM纳入87例。TBM组中，血结核抗体阳性23例（13.2％），CSF抗酸染色阳性21例（12.1％），CSF结核分枝菌DNA阳性46例（26.5％）。ABM组中，CSF细菌培养阳性17例（19.5％），其中肺炎链球菌6例，流感嗜血杆菌4例，脑膜炎双球菌4例，金黄色葡萄球菌2例，铜绿假单胞菌1例。血培养阳性12例（13.7％），其中肺炎链球菌5例，流感嗜血杆菌3例，脑膜炎双球菌2例，金黄色葡萄球菌2例。

1.2 检查 患者入院后行血常规、结核抗体、生化、胸部CT、 头颅CT或MRI检查。入院8 h内行腰椎穿刺，检测CSF生化、常规、培养、抗酸染色、墨汁染色及结核杆菌DNA扩增。对疑似ABM者做血培养。

1.3 治疗用药 TBM患者予以口服异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇4种药联合治疗；ABM经验治疗用头孢曲松钠静脉注射，有细菌培养结果者，按细菌药物敏感检测结果选用抗菌药物。

1.4 统计学处理 用SPSS 21.0软件进行统计分析。计量资料呈正态分布，用±s表示。2组比较用成组t检验。计数资料的2组比较用χ2检验或Fisher确切概率法。对患者临床特征与实验室检验结果先进行单因素分析，对有统计学意义的指标进行多因素分析。对于有临床价值但未入选的指标，采用强制法纳入最终模型。筛选得到的影响因素进行ROC曲线分析，评价诊断价值，寻找诊断界值。最后联合logistic回归模型和ROC曲线分析的结果，构建TBM的早期诊断模型，并采用曲线下面积（area under curve， AUC）衡量其诊断价值，采用回代法评价其诊断准确性。除特别说明外，检验均以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1 单变量分析 对26项临床和实验室指标进行单因素分析，结果见表1。2组比较，头痛时间（出现头痛到就诊时的时间）、体温（入院后首次测量）、有无肺外结核等16个临床指标差异有统计学意义。2 组CSF糖/血糖比均＜0.5，2组差异无统计学意义。

表1　ABM和TBM患者入院资料的单变量统计分析结果Table 1 Univariate analysis of admission variables between ABM patients and TBM with patients

2.2 TBM早期诊断相关因素的筛选 将单因素分析中有统计学意义的指标纳入多因素分析。采用logistic回归模型，用逐步法进行变量筛选，得到影响因素为：头痛时间（OR=1.677，95％ CI：0.768～3.660）、CSF中性粒细胞比例（OR=0.001，95％ CI：0.001～14.792）、血WBC计数（OR=0.144，95％ CI：0.022～0.960）和CSF WBC计数（OR=0.996，95％ CI： 0.987～1.005）。

2.3 采用ROC曲线评价上述4个影响因素的诊断价值 ROC曲线分析结果显示，筛选得到的4个影响因素均具有较高的诊断价值（P均＜0.001），其AUC结果：头痛时间AUC为0.087（95％ CI：0.052～0.122）、CSF中性粒细胞比例AUC为0.993 （95％ CI：0.985～1.000）、血WBC计数AUC为0.969（95％ CI：0.950～0.988）、CSF WBC计数AUC为0.965（95％ CI：0.943～0.987）。见图1。由于以ABM作为事件发生，故头痛时间的诊断价值为负向影响。

图1　4个影响因素的ROC曲线Figure 1 ROC curves for the 4 main factors

2.4 确定综合指标 按照Youden指数最大的原则，得到诊断界值。将连续型资料分类后，进行logistic回归分析，结果见表2。进一步根据标准化回归系数的估计结果，得到各影响因素的诊断界值及诊断指数（diagnostic index， DI），见表3。根据表2计算综合指标：综合指标=头痛时间DI+CSF细胞数DI+CSF中性粒细胞百分比DI+血WBC计数DI。按照Youden指数最大的原则，得到诊断界值为5.5，即综合指数≥5.5时诊断为ABM，综合指数＜5.5时诊断为TBM。

表2　logistic回归模型估计结果（基于分类后的连续型变量）Table 2 Multivariate logistic regression analysis of admission data

表3　TBM早期诊断相关因素的DITable 3 DI of the factors related to the early diagnosis of TBM

2.5 综合指标的ROC分析 为了评估综合指标的价值，做了ROC曲线，结果见图2。综合指标的AUC为0.999（95％ CI：0.998～1.000），具有较高的诊断价值（P＜0.001）。

图2　综合指标的ROC曲线Figure 2 ROC curve for the prognostic index derived from logistic regression model

2.6 验证判别式的诊断效率 通过样本回代法，用综合指标判别式判定的结果与实际情况具有较高的符合率，误判率为1.15％（表4）。最终模型的灵敏度为0.97（95％ CI ： 0.95～1.00），特异度为0.99（95％ CI： 0.98～1.00）。

表4　综合指标判别式判定的结果（例）Table 4 Results of the diagnostic algorithm to differentiate ABM and TBM （cases）

2.7 本模型与Thwaites诊断模型［4］的判定效果比较 以本组病例资料为研究对象进行对比，我们的模型诊断效率明显优于Thwaites的诊断模型（本文未提供Thwaites的诊断模型）。结果见表5。Thwaites模型的灵敏度为0.74（95％ CI ：0.66～0.84），特异度为0.99（95％ CI： 0.98～1.00）。2种模型均有较高的特异度，而我们所构建的模型灵敏度优于Thwaites的模型。

3　讨　　论

发热、头痛、呕吐、意识改变及脑膜刺激征阳性是脑膜炎的表现，但对于区分何种类型的脑膜炎却不具特异性。结核性、细菌性、隐球菌性、甚至病毒性脑膜炎均可有上述表现。隐球菌脑膜炎相对少见，诊断需有病原学依据。病毒性脑膜炎不具备TBM和ABM CSF变化的基本特征，且多为脑膜脑炎，有脑实质损害的表现。因此，鉴别诊断的难点是TBM与ABM两者之间。除临床表现外，两者CSF改变有相似之处，其基本特征为均可使CSF压力增高、WBC升高、蛋白升高、糖及氯化物降低，且两者均有很高的致死率和致残率。及时诊断和治疗是改善预后的关键。CSF中培养出结核分枝杆菌是诊断TBM的金标准，但培养耗时较长，需6～8周，且阳性率低，无助于早期诊断［5］。CSF抗酸染色找结核分枝杆菌已有130年历史，但该方法阳性率低，各家报道不一，很少超过60％［6］。聚合酶链反应检测结核分枝杆菌DNA过程复杂、费用高、对实验条件要求严，易受外界因素的影响，假阳性和假阴性率均较高，使其在TBM的诊断应用上受到限制［7］。在ABM的诊断中，由于抗生素的不规范应用，使CSF和血液WBC的变化不典型，也使血液和CSF中细菌培养阳性率＜20％［8］。本研究中，CSF抗酸染色阳性率为12.1％，CSF结核分枝杆菌DNA阳性率为26.5％，CSF和血液细菌培养的阳性率分别为19.5％和13.7％。由于病原学检测的灵敏度低，给早期诊断带来困难。因此，人们在不断的寻找TBM诊断的新的灵敏度高的方法。近年来，在TBM的实验室诊断方面有较大的进展，如检测CSF中结核分枝杆菌抗原成分、γ-干扰素释放试验等，但是尚无任何一种实验室诊断方法既有较高的特异度，又有较高的灵敏度［9-11］。用Xpert结核分枝杆菌/利福平试验从痰标本中诊断结核分枝杆菌感染及耐利褔平结核分枝杆菌感染有简便、快速的特点，但对TBM诊断的灵敏度约为60％［12-13］。

为了用临床和简便的实验室检查指标区分ABM与TBM，达到早期诊断TBM的目的，本研究建立了TBM诊断模型。本模型适用于脑膜刺激征阳性、CSF变化具有压力增高、蛋白增高、糖及氯化物降低特征的患者的诊断及鉴别诊断。在纳入的26项观测指标中，单因素分析发现，有16个指标在ABM与TBM中差异有统计学意义，然而用某一指标来区分ABM与TBM是十分困难的。通过多因素logistic回归分析及计算ROC AUC，我们用4个指标建立了TBM诊断判别式，其中头痛时间界值为6 d，CSF中WBC计数界值为600×106/L、CSF中性粒细胞比界值为0.75，血WBC计数界值为14×109/L。Thwaites等［4］和Vibha等［14］根据患者的临床和实验室资料分别建立了不同的TBM与ABM诊断判别式，在Thwaites的判别式中，年龄界值为36岁，头痛时间的界值为6 d，CSF中WBC计数界值为900×106/L，CSF中性粒细胞比界值为75％，血液WBC计数界值为15×109/L。Vibha等的判别式中，年龄界值为26岁，头痛时间的界值为7 d，CSF WBC计数界值为500×106/L，CSF中性粒细胞比界值为83％，血液WBC计数界值为11.5×109/L。各因素的诊断界值源于病例资料，不同诊断界值与不同的民族、不同的社会经济状态及不同的免疫背景有关［15-17］。因而，同一个诊断判别式用于不同的人群，其诊断价值也不同。例如Thwaites等基于在越南收集的病例建立的判别式最初诊断TBM的灵敏度为86％，特异度为79％，而对86例马来西亚成年人HIV感染者进行TBM诊断时，其灵敏度和特异度分是78％和34％［18］。我们的研究是基于新疆多民族地区、经济不发达的社会背景，数据来源于临床常规检查资料，费用低，模型简单易行。将我们的TBM诊断模型与Thwaites的模型对比，发现我们的模型诊断符合率更高，值得推广应用。当然，在验证我们建立的判别式的诊断效率时，我们仅采用了样本回代法。如果能够在一个新的TBM与ABM组成的病例样本中进行验证，得到的结果会更有说服力。目前我们正在从事这方面的工作，但是由于TBM是一种发病率相对较低的疾病，病例的收集有一定难度。此外，由于本研究是回顾性研究，且样本量相对较小，诊断的可靠性尚待进一步验证。

志谢 感谢新疆维吾尔自治区胸科医院接力和兰州军区乌鲁木齐总医院神经内科徐江涛为本研究提供的部分病例资料。

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（2015-10-11 收稿 2015-12-12 修回）

（责任编委 赵 敏 本文编辑 张云辉）

［文献标志码］［中国图书资料分类号］ R529.3 A

［文章编号］1007-8134（2016）03-0148-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8134.2016.03.006

*Corresponding author， E-mail： jlzhong@sina.cn

［基金项目］兰州军区医药卫生科研项目（A类）（CWS10JA06）

［作者单位］841000 库尔勒，解放军第二七三医院内三科（巨立中、黄志诚、刘国才、刘玉强）；200433 上海，第二军医大学卫勤系卫生统计学教研室（吴骋）

［通讯作者］巨立中，E-mail∶ jlzhong@sina.cn

Early diagnosis of tuberculosis meningitis

JU Li-zhong*， WU Cheng， HUANG Zhi-cheng， LIU Guo-cai， LIU Yu-qiang
Department 3 of Internal Medicine， 273 Hospital of PLA， Kuerle， XinJiang Uygur Autonomous Region 841000， China

［Abstract］Objectives To investigate methods for early diagnosis of tuberculous meningitis （TBM） by comparing the clinical and laboratory features of TBM and acute bacterial meningitis （ABM）. Methods The clinical and laboratory data of 178 TBM patients and 87 of ABM patients， who were hospitalized from January 2005 to May 2014， were retrospectively analyzed. Logistic analysis was applied to screen the factors related to the diagnosis， and ROC curve was applied to explore the cutoff value. Then an early diagnosis model for TBM was developed. Results Factors related to the early diagnosis of TBM included headache duration≥6 days， peripheral blood WBC count ＜14×109/L， CSF WBC count ＜600×106/L and CSF neutrophil percentage ＜0.75. The AUC of the early diagnosis model developed based on the 4 factors was 0.999 （95％ CI： 0.998-1.000）， with a high diagnosis value. The misjudgment rate of this early diagnosis model was 1.15％， lower than that of Thwaites’ model （8.85％）. Conclusions The model developed for the early diagnosis of TBM has a high diagnosis value with a high diagnosis coincidence rate. It’s worthy of further clinical verification and application.

［Key words］tuberculosis， meningeal； cranial nerve diseases； cerebrospinal fluid； early diagnosis