25-羟基维生素D与中国人群乳腺癌关系的Meta分析

王真真 杨雁鸿 冯博 冯悦 李倩影

25-羟基维生素D与中国人群乳腺癌关系的Meta分析

王真真 杨雁鸿 冯博 冯悦 李倩影

目的 探讨25-羟基维生素D水平与中国人群乳腺癌的关系，为乳腺癌的防治和病因探索提供证据。方法 计算机检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库、Pubmed等大型数据库中从建库至2015年7月发表的有关25-羟基维生素D水平与中国人群乳腺癌关系的前瞻性研究文献，同时检索可纳入文献的参考文献。采用Meta分析方法，应用RevMan 5.3软件评价25-羟基维生素D水平与中国人群乳腺癌的关系。结果 ①25-羟基维生素D水平在中国人群乳腺良恶性肿瘤中比较差异有统计学意义，SMD=－1.81(95%CI：－2.65～－0.96)。②血清钙水平在中国人群乳腺良恶性肿瘤中比较差异有统计学意义，SMD=－0.32(95%CI：－0.52～－0.13)。③中国人群乳腺癌亚组分析显示，外周血25-羟基维生素D水平在乳腺癌早期与乳腺癌晚期间比较差异有统计学意义，SMD＝0.93(95%CI：0.32～1.54)。外周血25-羟基维生素D水平在乳腺癌有无淋巴结转移间比较差异有统计学意义，SMD＝－1.82(95%CI：－2.24～－1.39)。结论 外周血25-羟基维生素D水平与中国人群乳腺癌存在着密切的联系，并可作为预测乳腺癌转移的重要参考指标。补充维生素D对中国人群乳腺癌的预防有一定意义。

25-羟基维生素D；维生素D；乳腺癌；Meta分析

乳腺癌是一种严重影响身心健康甚至危及生命的常见的恶性肿瘤。乳腺癌发病率逐年升高，对人类健康特别是女性健康造成极大的危害。因此，近年来国内外进行了大量的研究以希望明确这一疾病的相关危险因素。一些基础研究发现维生素D通过提高细胞分化和凋亡，减少增殖、侵袭、转移潜能和血管新生降低癌症的危险性[1]，尽管流行病学研究的结果尚不统一，但是已有实验证实：血中维生素D水平与乳腺癌的发生、发展存在相关性[2]。然而，25-羟基维生素D水平与乳腺癌的关系仍未定论。本研究采用Meta分析对25-羟基维生素D水平与中国人群乳腺癌关系的前瞻性研究文献进行综合定量分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以维生素D、25-羟基维生素D、乳腺癌为中文检索词，以vitamin D、25-(OH)D、breast cancer为英文检索词，检索数据库包括中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库、Pubme等大型数据库，并对相关学术会议、报刊文献等进行相应的检索。检索日期截止为2015年7月之前。为防止有被检索策略遗落的文献，对相关文献的参考文献进行手工检索。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型 文献的研究类型为前瞻性研究。

1.2.2 研究对象 均经钼靶片、B超、CT、MRI或手术证实及病理学明确诊断的中国乳腺癌患者，无免疫系统疾病，未用影响机体免疫功能的药物，无严重心、肝、肾、肺等重要脏器疾病及内分泌紊乱。

1.2.3 结局测量指标 外周血25-羟基维生素D水平及其在乳腺癌中的表达与临床病理特征的关系。

1.3 数据提取 由2名评价员独立提取资料，而后交叉核对，如遇分歧通过讨论解决或由第3位研究者协助解决。缺少的资料通过邮件或电话联系作者予以补充。资料收集内容主要包括：第一作者姓名、发表时间、研究人群的年龄、研究样本量，必要时联系原文献作者，确定试验的具体实施过程及结局指标。

1.4 统计学方法 采用Cochrane协作组提供的Revman 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用优势比(odds ratio，OR)为疗效分析统计量；计量资料采用均数(meandifference，MD)。各效应量均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。各纳入研究结果间的异质性采用Chi2检验。无统计学异质性(P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；存在统计学异质性(P＜0.1，I2＞50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若两项研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。异质性源于低质量研究，进行敏感性分析。如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。对于发表性偏移的评估以Cochrane漏斗图，以及Meta分析的结果以森林图展示。

2 结果

2.1 检索结果 根据制定的检索策略，检索相关数据库，初检到相关文献482篇，阅读所有文献，在排除重复、不符合纳入标准、无测量指标数据及数据错误的文献后，最终共纳入研究6篇[3-8]。6项前瞻性研究共纳入患者952例，6篇文献均可提取出外周血25-羟基维生素D水平及其他相关信息，进入分析的研究两组一般情况均具有可比性(表1)。

表1 纳入研究基本情况

续表1 纳入研究基本情况

2.2 文献Meta分析结果

2.2.1 25-羟基维生素D水平与乳腺良恶性肿瘤的关系(图1) 各研究均报道了两组中25-羟基维生素D水平，研究间有统计学异质性(P＜0.000 01，I2＝96%)，采用随机效应模型，Meta分析的结果显示，两组在25-羟基维生素D水平方面的差异有统计学意义(SMD＝－1.81，95%CI：－2.65～－0.96)。

图1 25-羟基维生素D水平与乳腺良恶性肿瘤关系结果

2.2.2 血清钙水平与乳腺良恶性肿瘤的关系(图2) 共有3项研究[3，7-8]报道了两组中血清钙水平，研究间有统计学异质性(P＝0.02，I2＝76%)，采用随机效应模型，Meta分析的结果显示，两组在血清钙水平方面的差异有统计学意义(SMD＝－0.32，95%CI：－0.52～－0.13)。

图2 血清钙水平与乳腺良恶性肿瘤关系结果

2.2.3 25-羟基维生素D水平与乳腺恶性肿瘤早期、晚期的关系(图3) 各研究均报道了25-羟基维生素D水平与乳腺恶性肿瘤早期、晚期(将乳腺癌Ⅰ期和/或Ⅰ、Ⅱ期划为早期，乳腺癌Ⅲ期和/或Ⅲ、Ⅳ期划为晚期)的关系，研究间有统计学异质性(P＝0.000 1，I2＝80%)，采用随机效应模型，Meta分析的结果显示，两亚组在25-羟基维生素D水平方面的差异有统计学意义(SMD＝0.93，95%CI：0.32～1.54)。

图3 25-羟基维生素D水平与乳腺良恶性肿瘤早期、晚期关系结果

2.2.4 25-羟基维生素D水平与乳腺恶性肿瘤有无淋巴结转移的关系(图4) 共有2项研究[4，7]报道了25-羟基维生素D水平与乳腺恶性肿瘤有无淋巴结转移的关系，研究间有统计学异质性(P＜0.000 01，I2＝98%)，采用随机效应模型，Meta分析的结果显示，两亚组在25-羟基维生素D水平方面的差异有统计学意义(SMD＝－1.82，95%CI：－2.24～－1.39)。

图4 25-羟基维生素D水平与乳腺良恶性肿瘤有无淋巴结转移关系结果

3 讨论

本研究中共纳入6篇文献，均为前瞻性的观察性研究，乳腺癌总病例数为640例，乳腺良性肿瘤对照数为312例。研究显示外周血中较低的25-羟基维生素D及血清钙水平与罹患乳腺癌的危险性存在一定的联系，乳腺癌晚期患者外周血中25-羟基维生素D水平较乳腺良性肿瘤患者低，乳腺癌患者有淋巴结转移者外周血中25-羟基维生素D水平较乳腺癌患者无淋巴结转移者低。

1，25(OH)2VD3是维生素D的主要代谢活性产物，能促使细胞摄取钙，并具有多种抗肿瘤活性，其生物学效应是通过维生素D受体(VDR)介导产生的[9-11]。一些研究已发现1，25(OH)2VD3及其类似物对多种肿瘤均有抑制增殖、促进调亡作用，与抗肿瘤药物协同，阻止肿瘤生长及转移。其中有报道认为血清维生素D水平与胃癌的临床分期、淋巴结转移情况及预后具有相关性，其高水平者预后较好[12]。另有研究揭示维生素D水平与前列腺癌的预后相关[13]。在血液系统肿瘤中维生素D水平与淋巴瘤的预后[14]、急性淋巴白血病的总生存期显著相关[15]。目前研究认为25-羟基维生素D与维生素D受体结合后可抑制乳腺癌细胞的生长和转移[16]。25-羟基维生素D能诱导细胞周期依赖激酶(CDK)的抑制蛋白p16、21、27升高，这些抑制蛋白能抑制细胞周期蛋白CDK复合物的激活，使细胞不能通过R点，因此将细胞阻滞于G0/G1期[17]。钙作为人体必须的营养素之一，在体内主要以两种形式存在：一种是离子钙(约占60%)，参与生理活动；另一种与血浆蛋白结合(约占40%)，无生理功能，不能通过毛细血管壁，与离子钙存在一种动态平衡，受血液pH值影响。钙参与机体的多种生理活动，其中作为信号传导介质调节细胞功能，对细胞分裂、细胞生命周期及细胞分化的调节与肿瘤的关系非常密切。有研究提示25-羟基维生素D、血钙浓度的降低是乳腺癌发病的潜在促癌因素，目前研究认为25-羟基维生素D能通过抑制肿瘤细胞周期进展[18]、诱导乳腺癌细胞凋亡[19]、下调c-myc、c-fos等前癌基因[20]及增强机体的抗肿瘤能力等多方面机制产生抑癌作用。同时，随着细胞内钙离子浓度的升高，Bax/Bcl-2比值明显增大，引起不依赖Caspase-3途径的细胞凋亡[21]。在动物实验模型中，高钙本身能够促进细胞分化，减弱细胞增殖和诱导细胞调亡[22]。因此，25-羟基维生素D和血清钙在乳腺癌的发生发展中起到重要的作用。

总之，本Meta分析发现外周血中较低的25-羟基维生素D水平与中国人群乳腺癌发生存在联系，但目前有关25-羟基维生素D水平与中国人群乳腺癌关系的文献可利用数据不多，仍需多地区类似的高质量的研究进一步揭示25-羟基维生素D水平与中国人群乳腺癌的关系。因此应深入研究25-羟基维生素D在中国人群乳腺癌进展中的作用机制，为中国人群乳腺癌的防治提供借鉴。

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Objective To investigate the relationship between 25-hydroxy-vitamin-D and breast cancer among Chinese population，so as to provide evidence for the prevention strategy and pathogenesis exploration of breast cancer.Methods Computer-based retrieval was made from the large databases such as Chinese Journal Full-text Database，Chinese Sci-tech Periodical Full-text Database，Wanfang Database and Pubmed to get the prospective research literatures about the relationship between 25-hydroxy-vitamin-D and breast cancer among Chinese population published from the database foundation to July 2015.The references that could be included into literatures were also retrieved.Meta-analysis method and RevMan 5.3 software were adopted to evaluate the relationship between 25-hydroxy-vitamin-D level and breast cancer among Chinese population.Results ①25-hydroxy-vitamin-D level showed differences of statistical significance in benign and malignant mammary tumor among Chinese population SMD= －1.81(95%CI：－2.65～－0.96).②Serum calcium level showed differences of statistical significance in benign and malignant mammary tumor among Chinese population SMD=－0.32(95%CI：－0.52～－0.13).③Subgroup analysis of breast cancer among Chinese population showed 25-hydroxy-vitamin-D level in peripheral blood showed differences of statistical significance in the early and late stage SMD＝0.93(95%CI：0.32～1.54).25-hydroxy-vitamin-D level in peripheral blood showed differences of statistical significance in breast cancer with or without lymphatic metastasis.Conclusion 25-hydroxy-vitamin-D level in peripheral blood is closely related to breast cancer among Chinese population，which can be taken as an important reference index to predict breast cancer metastasis.Vitamin D supplementation can help prevent breast cancer among Chinese population.

25-hydroxy-vitamin-D；Vitamin D；Breast cancer；Meta-analysis

2016-04-12)

1005-619X(2016)09-0915-05

10.13517/j.cnki.ccm.2016.09.007

067000 承德医学院研究生院(王真真，冯博，冯悦，李倩影)；066000 秦皇岛市第一医院(杨雁鸿)

杨雁鸿