2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的合成

王潇潇，刘振民，李　鹏，王润平，毛树红，段秀琴，谢　峰

(1.太原科技大学化学与生物工程学院，太原 030024；2.内江师范学院，四川 内江 641000)



2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的合成

王潇潇1，刘振民1，李鹏1，王润平1，毛树红1，段秀琴1，谢峰2

(1.太原科技大学化学与生物工程学院，太原 030024；2.内江师范学院，四川 内江 641000)

摘要：2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷作为合成2，2-二(3-氨基-4-羟基苯基)六氟丙烷的中间体，其合成对于2，2-二(3-氨基-4-羟基苯基)六氟丙烷的合成至关重要。目前，关于2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的合成，共有两种专利方法：美国专利和日本专利。本文将对这两个专利的反应条件进行讨论、比较和分析，分别优化出两个专利的最适宜的反应条件，从而优选出最佳的合成路线。结果表明：日本专利的2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的合成方法步骤简单，产率高，适合于工业化生产。

关键词：2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷；合成；美国专利；日本专利

2，2-二(3-氨基-4-羟基苯基)六氟丙烷是一种合成聚酰亚胺的单体[1]，特别可作为制备聚酰亚胺特种高分子功能材料的单体，主要应用在航空、微电子、纳米、液晶、分离膜等领域[2-5]。

目前，2，2-二(3-氨基-4-羟基苯基)六氟丙烷的基本合成路线是：

以2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷为主要原料，首先经硝化反应，得到2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷，再经还原，得到2，2-二(3-氨基-4-羟基苯基)六氟丙烷，反应路线如下所示：

对于第一步硝化反应，近年来没有研究者做过相关的合成研究。1969年，在《高分子科学》这本杂志中对2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的合成进行了讨论，据报道，2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷以醋酸苯做溶剂，经硝酸硝化后，大约有38%的二硝基化合物生成，但是，这种二硝基化合物的纯度很差，因为含有三硝基化合物和四硝基化合物。

为了解决上述方法的缺陷，Maruta、Masamichi等人经过多次的实验，最终确定了比较独特的合成路线，并于1990年申请了美国专利[6]。

美国专利是以2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷为原料，低脂肪酸为溶剂，加入稀硝酸进行硝化，在反应过程中加入一定量的水而得到2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷，过滤后经甲醇洗涤，干燥等处理后得2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷成品。

同时，西宫孝之和河合俊和也经过若干试验最终确定了合成路线，并于1994年获得了日本专利[7]。

日本专利是以2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷为原料，以醇类为溶剂，加入稀硝酸进行硝化，得到2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷，经过滤，洗涤，干燥等处理得2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷成品。

本文将对这两个专利的反应条件进行讨论、比较和分析，分别优化出两个专利的最适宜的反应条件，从而优选出最佳的合成路线，为工业化生产2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷提供一条操作步骤简单、高收率、高质量的工艺路线。

1实验部分

1.1原料

2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷(分析纯)，上海荣仲实业有限公司；乙醇(分析纯)，成都科龙化工试剂厂；乙酸(分析纯)，成都科龙化工试剂厂；甲醇(分析纯)，重庆睿翔化工有限公司；稀硝酸(65%～67%)分析纯，重庆川东化工集团公司。

1.2实验仪器

AUY120电子天平(日本岛津公司)、SHZ-D(Ⅲ)循环水式多用真空泵(巩义市英峪峪华仪器厂)、RE-52CS旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)和B-220恒温水浴锅(上海亚荣生化仪器厂)。

1.3产品分析

产物熔点测试采用WPS-1A型熔点仪(上海索光公司)，熔点测定范围：25 ℃～300 ℃.产品用P1201高效液相色谱仪(大连依利特公司)分析，红外光谱采用6700型红外光谱仪(Nicolet公司)进行测试。

1.4方法

1.4.1美国专利合成2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的合成步骤

在带有电动搅拌、回流冷凝器、分水器和温度计的四口瓶中，加入400mL的乙酸溶液后将2mol的2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷加入到四口瓶中，加热至温度为50 ℃时，2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷已完全溶解于乙酸中，这时在保持50 ℃不变的情况下，将350ml的稀硝酸(60%～65%)在1h之内逐滴加入到反应溶液中，当三分之二的稀硝酸加入后，生成物开始沉淀，当稀硝酸完全加入后，反应溶液在50 ℃的情况下再反应1h，以保证有足够高的产率，在这过程中加入270ml的蒸馏水，反应完全后，黄色结晶物质通过过滤、50%的甲醇洗涤、烘干处理后得到2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷成品，其合成步骤流程图见图1.

图1　美国专利合成2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的合成步骤流程图

1.4.2日本专利合成2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的合成步骤

在带有电动搅拌、回流冷凝器、分水器和温度计的四口瓶中，加入500mL乙醇溶液和1mol的2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷，加热直至温度为60 ℃时，2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷已完全溶解于乙醇中，这时在保持60 ℃不变的情况下，将250mL的稀硝酸(60%～65%)在1h之内逐滴加入到反应溶液中，当稀硝酸全部滴完后，生成物开始沉淀，反应溶液在60 ℃情况下再反应5h，在20 ℃以下冷却后结晶体全部析出，黄色结晶物质经过过滤、洗涤、烘干后得到2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷成品，其合成步骤流程图见图2.

图2　日本专利合成2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的合成步骤流程图

2结果与讨论

2.1美国专利合成2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的研究

2.1.1稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷比例的选择

当硝化反应温度为达到50 ℃时，在温度不变的情况下，反应1h，在三分之二的稀硝酸加入后，生成物开始沉淀，当稀硝酸完全加入后，反应溶液在50 ℃的情况下再反应1h，在这过程中加入270mL的蒸馏水。改变稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的配比如图3所示。

图3　稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比对收率的影响(美国专利)

稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的投料比直接影响着产品的纯度收率。由图3可见，当稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比为2.2时，其收率最高。另外，稀硝酸一般以60%～65%为宜，可以提高产品的收率，因为稀硝酸可以通过溶于水而除去。

2.1.2加水量对产品收率的影响

为了提高2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷产量和纯度，应在反应过程中加入一定量的水，水的加入使二硝基化合物在溶剂中的溶解度大大降低。因此，根据稀硝酸的加入量确定加入水的量，以保证反应的进行。

加水量对硝化反应有较大影响，在乙酸做溶剂的情况下，只改变加水量，得到的结果如图4所示。

图4　水与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比对收率的影响(美国专利)

从图中可以看出，加水量少则收率低，而加水量过大则收率也降低，因为水的加入过多，三硝基化合物也沉淀了。实验证明，水与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比7.5时是所得的收率最高。2.1.3反应温度对产品收率的影响

选取稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比为2.2，水与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比7.5，乙酸为溶剂，考虑反应温度对产品收率的影响，所得结果如图5所示。

图5　反应温度对收率的影响(美国专利)

从图中可以看出，硝化需要适当的反应温度，以避免硝化和氧化等副反应，当反应温度为50 ℃时，其产率最高。

2.1.4反应时间对产品收率的影响

选取稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比为2.2，水与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比7.5，反应温度为50 ℃，乙酸为溶剂，在上述条件不变的情况下，改变反应时间，考虑反应时间对产品收率的影响，实验结果见图6所示。

图6　反应时间对收率的影响(美国专利)

从图中6可以得到，反应的最佳时间为120min.

2.1.5最佳实验条件

美国专利合成2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷，选取稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比为2.2，水与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比7.5，反应温度为50 ℃，乙酸为溶剂，反应时间为2h，产品收率可达到80%.

2.2日本专利合成2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的研究

采用乙醇做溶剂，溶剂的用量为2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷质量的4倍。

2.2.1稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷比例的选择

加热当温度升高到60 ℃时，2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷已完全溶解于乙醇中，这时在保持60 ℃不变的情况下，将稀硝酸(60%～65%)在1h内逐滴加入到反应溶液中，当稀硝酸全部滴完后，生成物开始沉淀，反应溶液在60 ℃情况下再反应5h，在20 ℃以下冷却后结晶体全部析出。改变稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷与的配比，所得产品的收率如图7所示。

图7　稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的

由图7可见，当稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比为2.15时，其收率最高。

2.2.2反应温度对产品收率的影响

选取稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比为2.15，乙醇为溶剂，考虑反应温度对产品收率的影响，所得结果如图8所示。

由图8可见，当反应温度为60 ℃时，其产率最高。

图8　反应温度对收率的影响(日本专利)

2.2.3反应时间对产品收率的影响

选取稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比为2.15，反应温度为60 ℃，乙醇为溶剂，在这些条件不变的情况下，改变反应时间，考虑反应时间对产品收率的影响，实验结果见图9所示。

图9　反应时间对收率的影响(日本专利)

从图9可以得到，反应的最佳时间为6h.

2.2.4最佳实验条件

日本专利合成2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的方法操作简单，反应温度为60 ℃不变，稀硝酸与2，2-二(4-羟基苯基)六氟丙烷的摩尔比为2.15，反应温度为60 ℃，乙醇为溶剂，反应时间6h，产率达93%左右。

3结论

采用美国专利合成2，2-二(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷，操作步骤繁琐，在反应过程中需加入一定量的水，加水量少则收率低，而加水量过大，三硝基化合物也沉淀了，产品收率也降低，这增加了反应的难度。

与美国专利相比，日本专利的合成方法步骤简单，产率高，反应6h后，其收率(93%)远高于美国专利反应2h的收率(80%)，因此日本专利的合成方法因其步骤简单，产率高更适合于工业化生产。

参考文献：

[1]刘金刚，何民辉，王丽芳，等.含氟聚酰亚胺及其在微电子业中的研究进展Ⅰ含氟单体及聚酰亚胺的合成[J].高分子通报，2007，4(3)：1-14.

[2]秦传香，秦志忠.聚酰亚胺的合成及其膜的制备[J].合成技术及应用，2005，20(2)：8-10.

[3]王守廉，张芹，孙振，等.可溶性聚酰亚胺的制备及其在液晶显示器上的潜在应用[J].高分子学报，2009(6)：565-571.

[4]周宏福，刘润山.聚酰亚胺的合成与改性研究[J].合成技术及应用，2009，24(1)：35-39.

[5]蔡辉，闫逢元，陈建敏，等.聚酰亚胺的改性研究[J].材料科学与工程学报，2003，21(1)：95-98.

[6]MARTA，MIASMIC，WADA，etal.Methodofproducing2，2-bis(3-nitro-4-hydroxyphenyl)hexafluoropropane：US，4978808[P].1990-11-18.

[7]西宫孝合，河合俊和.Methodforproducing2，2-bis(3-amino-4-hydroxyphenyl)hexafluoropropane：Japan，特开平6-211752[P].1994-08-02.

Vol.37No.4

JOURNALOFTAIYUANUNIVERSITYOFSCIENCEANDTECHNOLOGY

Aug.2016

基于CFD的管道流动局部水头损失系数的数值计算

张俊婷，杜秀丽，徐磊

(太原科技大学应用科学学院，太原 030024)

摘要：本文利用FLUENT软件对几种常见模型管道在k-ε湍流情况下的流场、压力场进行了数值模拟，并根据数值模拟结果对突扩管的局部水头损失系数进行了修正。结果表明：对于突扩管在同一雷诺数下，随着管径比值(前程管径与后程管径之比D1/D2)的不断增大，局部水头损失及损失系数均减小；而随雷诺数的增大，突扩管流场中的局部水头损失系数逐渐增大。

关键词：管道流；局部水头损失；局部水头损失系数；数值计算

在水利工程设计中，比如，水电站的引水发电管道、农田灌溉中的引水管道，以及城市供水系统管网等，因其管道需要长距离运输和复杂的管路变化，其水流的沿程和局部水头损失大小将直接影响该系统的工作效率，故在这些问题中，水流的能量损失一直是水利工程设计人员所关注的问题，因此对水头损失的研究具有重要的实际意义[1-5]。

近年来，许多学者和研究人员对特定工程问题或特定的管道体型进行了一些研究，如：赵宝峰等[6]研究了突扩大管中局部水头损失系数对沿程损失的影响，同时结合试验结果对相应公式进行了修正；杨敏等[7]利用数值模拟的方法研究了南水北调工程中保水堰的局部水头损失；贺益英等[8]人利用试验的方法对弯管的局部水头损失系数进行了研究，并进一步分析了弯管局部水头损失对其水力参数的影响；等等。

为了能进一步为工程中的大量问题提供有效的解决办法，本文对突扩管、突缩管以及渐扩管的流场、压力场进行了数值模拟，并相应地计算了其局部水头损失和局部水头损失系数，该研究根据数值计算预测出了由于实验条件所限而无法测得的流场信息，其计算结果可为实验研究和理论分析提供一定的参考和帮助。

1模型的建立

1.1控制方程

(1)圆管内部流动的控制方程可用Navier-Stokes方程表示：

(1)

(2)采用Segregated隐式解，标准k-ε双方程模型，湍流粘度：

(2)

式中：Cμ为常量；k为湍流动能；ε为湍流动能耗散率。

湍流动能输送方程k为：

GK+GB-ρε-YM+SK

(3)

湍流动能耗散率输运方程ε为：

(4)

模型常量：

C1ε=1.44，C2ε=1.92,Cμ=0.09，σk=1.0，

σε=1.3

1.2几何模型

本文选取了常见的三种管道形状，如突扩管、突缩管以及渐扩管进行了模拟计算。

1.3边界条件

设定模型的左端为速度入口，右端为出口，其余边界均默认为壁面。

2模拟结果的分析

2.1不同管道内的速度场和压力场

图1(a)和(b)分别表示入口速度为0.1m/s时，突扩管管道内的速度云图和压力云图。由图1(a)的速度云图可以发现速度变化总体趋势沿管道流向不断减小，管道变化处接近管壁两侧区域的速度最小；而由图1(b)可以看出，突扩管管道前半段压力随管道延长不断降低，在管道直径变化处形成一块压力最小的区域，后半段随着管道延长，压力又不断变大，最后在管道流出断面处形成压力最大的区域。

图2(a)和(b)分别表示入口速度为0.1m/s时，突缩管管道内的速度云图和压力云图。由图2(a)可以发现，突缩管的速度变化总体趋势是沿管道流向先减小，在管道直径减小的位置突然增大，而随着管道的延长又不断减小。从图2(b)可以看到在管道刚入口处压力最大，管道前半段压力随管道延长不断降低，而在管道直径突然变化处形成一块压力最小的区域，在管道的后半段随着管道延长，压力趋于稳定。

图1　突扩管

图2　突缩管

图3(a)和(b)分别表示入口速度为0.1m/s时，渐扩管管道内的速度云图和压力云图。比较图1(a)和图3(a)可以发现，渐扩管管道内的速度场分布与突扩管管道内的速度变化总体趋势相同，即沿管道的流动方向，其速度变化由大变小。而从图3(b)可以看到，渐扩管管道的压力变化为沿程逐渐变大。

综合可以得出，对于同样的入流速度，水流流经不同形状的管道后，其内部的速度场和压力场分布显然不同，其中突扩管和渐扩管其沿程为减速增压，而对于突缩管其沿程为减压增速。

图3　渐扩管

观察突扩管及渐扩管可明显发现，在紧贴壁面的低速质点受反向压差的作用，速度减小至零，使局部产生倒流现象并形成旋涡区。这些旋涡运动的质点被主流带向下游，在一定范围内加剧了主流的湍流程度，从而加大了能量损失，由此得知质点旋涡运动的集中消耗应该是局部水头损失产生的主要原因。

2.2局部水头损失及损失系数的数值计算

因本文涉及模型其两断面的平均高程均可视为同一高度，故可根据伯努里方程计算两断面间的局部水头损失：

(5)

其中：p1、p2为前后两个管段的平均压强，v1、v2为前后两个管段中的平均速度。

在这里，取两断面的压强和速度的面积加权平均值作为计算值。通过数值计算，分别研究了不同

图4　不同雷诺数下突扩管局部水头损失和

雷诺数和不同管径比下突扩管的局部水头损失以及损失系数的变化曲线，根据式(5)及局部水头损失的经验公式[9]得到了突扩管的局部水头损失，如图4(a)和5(a)所示；另外结合局部水头损失的经验公式，可求得突扩管在不同雷诺数和不同管径比下的局部水头损失系数，如图4(b)和5(b)所示。

由图4(a)可知，随着雷诺数的增大，突扩管的局部水头损失逐渐增大，且在图中也可以发现该局部水头损失的数值模拟计算值与其经验公式值基本吻合。另外，随着雷诺数的增加，突扩管的局部水头损失系数也增加；当雷诺数Re<2×106时，数值模拟计算得到的局部水头损失系数与局部水头损失的经验值比较相差较大，当雷诺数Re>2×106时，由模拟计算得到的突扩管的局部水头损失系数与由经验公式得到的局部水头因数基本相等。

图5　不同管径比下突扩管局部水头损失和损失系数的变化曲线

图5(a)和(b)分别表示不同管径比下突扩管局部水头损失和损失系数的变化曲线。由图5可以看出，在同一雷诺数(Re=20，000)下，随着管径比的增大，其局部水头损失及损失系数均变小；同时比较其模拟计算值与经验值可以发现，两者皆基本吻合。

3结论

1.随着雷诺数的增大，突扩管的局部水头损失及损失系数均增大，而随着突扩管管径比值的增大，局部水头损失及损失系数呈降低趋势；

2.数值计算方法可成为进一步确定和研究管道变化时局部水头及损失系数的有效方法，采用k-ε湍流模型进行数值模拟所得到的突扩管的局部水头损失及损失系数与由经验公式计算得到的结果吻合较好。

[1]陈朝.常见管道局部水头损失的数值模拟[D].天津：天津大学，2008.

[2]张沁.圆管突然扩大与突然缩小的局部水头损失系数的研究[J].科学技术与工程，2014，14(28)：159-162.

[3]赵月.基于CFD的管道局部阻力的数值模拟[D].大庆：东北石油大学，2011.

[4]李栋浩，王文娥，葛茂生，等.突然缩小圆管局部水头损失系数试验研究[J].水利与建筑工程学报，2011，9(4)：22-24.

[5]杨玲霞，武秋娟，范如琴，等.闸孔出流局部水头损失系数研究[J].人民黄河，2009，31(12)：85-86.

[6]赵宝峰，金英子，卢玉邦，等.对突然扩大局部水头损失的初探[J].东北农业大学学报，1997，28(2)：175-178.

[7]杨敏，李强，邓辉.南水北调天津干线首次充水运行数值模拟[R].水力学与水利信息学进展，2007：687-691.

[8]贺益英，赵懿，孙淑卿，等.弯管局部阻力系数的试验研究[J].水利学报，2003(11)：54-58.

[9]樊耀星，何军，刘扬，等.阀门局部水头损失系数计算机方法[J].黑龙江水专学报，2008，35(1)：58-59.

Abstract：Theflowfieldandpressurefieldofseveralcommonpipelinesinthecaseofk-εturbulencearesimulatedbyusingFLUENTsoftware.Andthelocalheadlossfactorofsuddenexpansionpipehasbeencorrectedbynumericalcalculation.TheresultsshowthatthelocalheadlossandthelocalheadlossfactordecreasegraduallywiththeincreaseofratioonpipediameterwithsuddenexpansionunderthesameReynoldsnumber.AsReynoldsnumberincreasing，thelocalheadlossfactorwouldincreasegradually.

Keywords：pipelineflow，localheadloss，localheadlossfactor，numericalcalculation

StudyonSynthesisof2，2-bis(3-nitro-4-hydroxyphenyl)Hexafluoropropane

WANGXiao-xiao1，LIUZhen-min1，LIPeng1，WANGRun-ping1，MAOShu-hong1，DUANXiu-qin1，WANGYan1，XIEFeng2

(1.TaiyuanUniversityofScienceandTechnology，SchoolofChemicalandBiologicalEngineering，Taiyuan030024，China；2.NeijiangNormalUniversity，SichuanNeijiang641000，China)

Abstract：2，2-bis (3-nitro-4-hydroxyphenyl)hexafluoropropane is the intermediate of the synthesis of 2，2-bis (3-amino-4-hydroxyphenyl)hexafluoropropane，which is crucial to synthesize 2，2-bis (3-amino-4-hydroxyphenyl)hexafluoropropane.At present，there are two patented methods for the synthesis of 2，2-bis (3-amino-4-hydroxyphenyl)hexafluoropropane：United states Patent and Japanese Patent.In this paper，the reaction conditions of these two patents are discussed，compared and analyzed.United states Patent and Japanese Patent are investigated separately to determine the appropriate reaction conditions and then the best synthesis way was optimized.The results show that the synthesis method of Japanese Patent is simple and is of high yield，which is fit for industrialization.

Key words：2，2-bis (3-nitro-4-hydroxyphenyl)hexafluoropropane，synthesis，United states Patent，Japanese Patent

NumericalCalculationofLocalHeadLossFactoronPipeFlowBasedonCFD

ZHANGJun-ting，DUXiu-li，XULei

(SchoolofAppliedScience，TaiyuanUniversityofScienceandTechnology，Taiyuan030024)

收稿日期：2015-10-28 2015-09-07

基金项目：四川省应用基础研究项目(2011JY0102) 校博士启动基金(20152009)

作者简介：王潇潇(1982-)，女，讲师，主要研究方向为多相催化。 张俊婷(1981-)，女，副教授，主要研究方向为流体力学数值计算。

文章编号：1673-2057(2016)04-0323-05 1673-2057(2016)04-0328-04

中图分类号：O633.22 O352

文献标志码：A A

doi：10.3969/j.issn.1673-2057.2016.04.015 10.3969/j.issn.1673-2057.2016.04.016