临床干预对亚临床甲状腺功能减退合并不孕与自然流产患者妊娠结局的影响

刘朝霞 谢晓英 王琴 吕维名 马华谋

[摘要] 目的 探讨亚临床甲状腺功能减退症合并不孕与自然流产史患者给予左甲状腺素钠（L-T4）干预治疗对改善妊娠结局的临床效果。 方法 选择2012年1月～2015年1月在我院生殖医学科门诊就诊的不孕症和有自然流产史合并亚临床甲状腺功能减退的患者60例为研究对象，根据患者愿意及要求，将其分为研究组和对照组，各30例。研究组用左甲状腺素钠，口服治疗，对照组未干预，观察两组患者的妊娠率、流产率等情况。 结果 研究组患者的妊娠率为26.67%、流产率为12.5%，对照组患者的妊娠率为10%、流产率为66.67%，两组患者妊娠率比较差异有统计学意义（P<0.05），流产率比较差异有统计学意义（P<0.01）；研究组治疗前与治疗后TSH比较，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 对亚临床甲状腺功能减退合并不孕和自然流产患者给予左甲状腺素钠干预治疗，可明显改善甲状腺功能，提高妊娠率，降低流产率，从而改善妊娠结局。

[关键词] 亚临床甲状腺功能减退症；自然流产；不孕

[中图分类号] R271.14 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）03（c）-0063-03

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of clinical intervention for subclinical hypothyroidism combined with infertility patients with natural abortion and pregnancy outcome. Methods From January 2012 to January 2015，60 subclinical hypothyroidism patients with infertility or spontaneous miscarriage visited our outpatient clinic of reproductive medicine department were selected as research objects.Based on patient′s will and requirements，they were evenly divided into research group and control group，with 30 cases in each group.In the research group，oral administration of levothyroxine was provided，while in the control group，no intervention was applied.The pregnancy rate and miscarriage rate in the both groups were observed. Results The pregnancy rate and miscarriage rate in the research group was 26.67% and 12.5% respectively，while they were 10% and 66.67% in the control group.There was statistical difference in comparison of pregnancy rate （P<0.05） and miscarriage rate （P<0.01） in the two groups.There was statistical difference of TSH after treatment in research group（P<0.05）. Conclusion For patients with subclinical hypothyroidism and infertility or spontaneous miscarriage，application of levothyroxine as an intervention can greatly improve thyroid function， pregnancy rate，and decrease miscarriage rate，and finally improve pregnancy outcomes.

[Key words] Subclinical hypothyroidism；Spontaneous miscarriage；Infertility

生殖是人类得以繁衍及进化的基本过程，其中包含了一系列分子、细胞、内分泌、遗传等事件及正常的甲状腺激素水平。甲状腺激素与性激素的分泌及效应密切相关，甲状腺功能异常的妇女更容易发生月经紊乱、不孕、妊娠并发症。

甲状腺功能减退在临床内分泌常见，是我国育龄妇女和妊娠前半期妇女的常见疾病之一，包括甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症、低甲状腺素血症和甲状腺自身抗体阳性等[1]。亚临床甲状腺功能减退症病原学与显性甲状腺功能减退症一致，主要缘于自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺手术或放射性碘治疗后，其诊断依赖于血清甲状腺激素和TSH的测定[2]。从内分泌角度，若无明显临床甲状腺功能减退症症状，一般内科不予处理，而事实上亚临床甲状腺功能减退可能已造成甲状腺损坏，并影响卵巢功能及激素分泌，而且对脂肪代谢、胰岛素敏感性、心血管疾病危险性等均有一定影响，从而影响生殖及妊娠预后[3-4]。研究认为母体甲状腺功能异常与不孕、流产、早产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、贫血、低体重儿及胎儿窘迫等有关[5-6]，甚至影响子代的智力发育。亚临床甲状腺功能减退症的特征表现在无症状的患者中，血清T3、T4或FT3、FT4正常或降低，而TSH浓度升高的一种内分泌代谢性疾病。由于亚临床甲状腺功能减腿症的临床症状容易被育龄妇女及医生忽视，而临床工作实践发现，在不孕症或自然流产史患者中有较高的亚临床甲状腺功能减退的发生率，从生殖的角度对亚临床甲状腺功能减退的处理，可能对提高和改善患者生育力具有一定的意义。近年来，笔者对亚临床甲状腺功能减退症合并不孕和自然流产史患者进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月～2015年1月在我院生殖医学科就诊的不孕合并亚临床甲状腺功能减退和自然流产患者60例为研究对象，根据患者愿意及要求，将其分为研究组和对照组，各30例。其中研究组患者年龄20～34岁，平均（26.5±3.2）岁，不孕年限1～5年，平均2.85年；对照组患者年龄18～33岁，平均（25.3±4.1）岁，不孕年限1～4.5年，平均2.76年。所有研究对象均签署知情同意书，并经伦理委员会批准。入选标准：患者夫妇有正常性生活未避孕至少1年且未孕，排外输卵管因素，男方因素；怀孕3个月以内自然流产史1次；亚临床甲状腺功能减退的标准是无明显临床症状，TSH升高（TSH>4 mU/L），FT3和FT4正常，和（或）合并甲状腺过氧化酶抗体阳性。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

研究组请内分泌科会诊，予左甲状腺素钠[Merck KgaA（德国默克公司），批号H20140052]25～50 μg/d，口服，早餐前服药，每月复查1次，直至TSH<2.5 mU/L，开始监测排卵，卵泡发育不良或无排卵予促排卵治疗；对照组直接监测卵泡发育，卵泡发育不良或无排卵予促排卵治疗。促排卵选用枸橼酸氯米芬（CODAL SYNTO LTD.Cyprus，批号 Batch G0804）治疗（月经第5天开始，口服50 mg/d，共5 d）。治疗3个周期，统计两组的妊娠率、流产率，监测卵泡发育在我科阴道彩超监测。

1.3 统计学处理

采用SPSS13.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果的比较

研究组30例，治疗周期共计83个（包括自然周期45个和促排卵周期38个），排卵98个，妊娠8例，妊娠率为26.67%，自然流产1例，流产率为12.5%；对照组30例，治疗周期共计87个（包括自然周期34个和促排卵周期53个），排卵114个，妊娠3例，妊娠率为10%，自然流产2例，流产率为66.67 %；两组妊娠率比较差异有统计学意义（P<0.05），流产率比较差异有统计学意义（P<0.01）（表1）。

2.2 两组患者TSH、FT3、FT4的比较

治疗前研究组与对照组TSH、FT3、FT4比较，差异无统计学意义（P>0.05）；研究组治疗前与治疗后TSH比较，差异有统计学意义（P<0.05）、研究组治疗前与治疗后FT3、FT4比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

3 讨论

甲状腺激素是维持机体正常发育不可缺少的激素，育龄期妇女中甲状腺功能异常占1%～3%。甲状腺功能减退是源于甲状腺激素的合成及分泌减少或组织利用不足，所致的全身代谢性疾病。亚临床甲状腺功能减退是常见的内分泌疾病，调查显示，每20个人中就有一个亚临床甲状腺功能减退症的患者，而女性中的患病率会更高。其特征为在无症状的患者中，血清TSH浓度升高，而T3、T4或FT3、FT4正常或降低的一种代谢病理状态，其可引起月经过多、排卵或受孕失调，造成促性腺激素分泌异常，且卵巢自身免疫性疾病可以和甲状腺功能减退共同出现，引起卵巢早衰。芬兰研究报道，不孕妇女甲状腺功能减退的发病率为4%[7]，幸运的是，充分治疗后，其对生育能力没有影响。亚临床甲状腺功能减退症的自然流产率为8.0%，是自然流产的独立危险因素，其引起流产可能的解释是亚临床甲状腺功能减退可引起黄体功能不足而致流产。而赵宏等[8]研究提示，对亚临床甲状腺功能减退症患者的血清检测发现IL-2、TNF水平高于甲状腺功能正常组，提示该类患者甲状腺以分泌Th1型细胞因子为主，而Th1/Th2平衡偏移Th1型优势应答，导致胚胎易被排斥流产。

贺译平等[9]关于妊娠20周前甲状腺功能异常对妊娠影响的研究认为，妊娠20周前甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症、低甲状腺素血症、单纯甲状腺自身抗体阳性和甲状腺功能亢进症的发病率分别为0.12%、2.06%、4.52%、8.52%和0.08%，可见在妊娠20周前甲状腺功能异常主要表现为临床甲状腺减退和亚临床甲状腺减退，而这种功能的异常往往临床表现不明显，但对母婴的影响却很大，因此建议对妊娠20周前的所有孕妇进行甲状腺功能检测[10-12]。高红等[13]对64例合并亚临床甲状腺减退的孕妇应用左旋甲状腺素治疗，其发生妊娠期高血压疾病、子痫前期、早产、胎盘早剥以及胎儿生长受限等发生率方面均与正常健康孕妇差异无统计学意义，而143例未采取替代疗法的亚临床甲状腺减退孕妇各项母婴并发症的发生率均高于正常健康孕妇，认为早期对亚临床甲状腺减退孕妇采用替代疗法，有助于改善母婴妊娠结局，因此，亚临床甲状腺减退与不孕、不良孕产史的发生有很大的相关性，且既往有多次不良孕产史的患者发生甲状腺功能减退症的风险增高，故育龄女性应尽早进行甲状腺功能检测，及早发现亚临床甲状腺减退，采取早诊断早治疗的原则，减少母儿不良妊娠结局的发生。2012年朱冰等[14]提出，亚临床甲状腺减退一旦确诊应及时应用甲状腺素进行补充、替代治疗，主要选择甲状腺素片和左旋甲状腺素两种药物治疗，人工合成的左旋甲状腺素比动物甲状腺组织提取的甲状腺素片临床效果好。目前临床上最常用的是左旋甲状腺素（优甲乐）替代治疗，目的是提供充足的甲状腺激素，恢复组织中的储备，使TSH浓度恢复正常范围，替代治疗可以降低不良妊娠结局的风险[15]。

本研究中，根据患者愿意分组后，研究组先给予左甲状腺素钠预处理使TSH<2.5 mU/L后继续维持治疗，TSH正常后予监测卵泡发育，对卵泡发育不良或无排卵予促排卵治疗，而对照组不预处理，直接监测排卵，对卵泡发育不良或无排卵予促排卵治疗，经统计发现，研究组治疗周期少、妊娠率高、流产率低，而对照组治疗周期增加、妊娠率更低、流产率更高。分析其原因可能为：亚临床甲状腺功能减退由于TSH增高、影响性激素结合球蛋白合成、游离雌激素增加等，干扰了卵泡正常发育机制，影响卵泡的正常发育和排卵，刺激子宫内膜增生过长，干扰了子宫内膜的容受性和胚泡的种植，从而降低了妊娠率，增加了流产率。

综上所述，建议育龄女性特别是有不孕、有自然流产史的患者应在孕前进行常规甲状腺功能检测，及早发现亚临床甲状腺减退，并给予药物预处理至正常，从而改善排卵、提高妊娠率、降低不良妊娠结局的发生。

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（收稿日期：2015-12-29 本文编辑：顾雪菲）