马来酸依那普利叶酸片对MTHFR基因多态的H型高血压患者的疗效观察

谢胜

[摘要] 目的 观察马来酸依那普利叶酸片对MTHFR基因多态的H型高血压患者的疗效。 方法 选取我院2011年6月～2014年3月480例H型高血压患者，分为马来酸依那普利叶酸片治疗的实验观察组和其他CCB类、排钾利尿剂、ACEI或ARB等单药或联合药物治疗的对照组，检测两组患者治疗前后的收缩压、舒张压、同型半胱氨酸（Hcy）和MTHFR基因型别等指标。 结果 治疗前，两组患者收缩压，舒张压，CC、CT和TT基因型Hcy水平等比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后1、2、3个月，观察组患者收缩压，舒张压及CC、CT和TT基因型Hcy水平均显著下降，其中TT型Hcy水平下降最明显，与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组组内患者在治疗后第1个月与第2个月、第2个月与第3个月比较，其收缩压，舒张压及CC、CT和TT基因型Hcy水平均有下降，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 马来酸依那普利叶酸片较应用其他降压药可更好地降低Hcy水平，特别是对TT基因型患者疗效显著。

[关键词] 马来酸依那普利叶酸片；同型半胱氨酸；MTHFR基因型

[中图分类号] R544.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）03（c）-0032-04

[Abstract] Objective To observe the effects of enalapril maleate-folate tablet in H type hypertension patients with MTHFR gene polymorphism. Methods 480 H type hypertension patients from June 2011 to March 2014 of our hospital were selected and were divided into experimental group that treated with enalapril maleate-folate tablet and control group that treated simply or combined with other CCB，drain potassium diuretics，ACEI or ARB.The index of systolic pressure，diastolic pressure，homocysteine and MTHFR gene in two groups before and after treatment were tested. Results Before treatment，the systolic pressure，diastolic pressure and Hcy with CC，CT and TT gene type between observation group and control group had no statistical significance（P>0.05）.After treatment for 1，2 and 3 months，all of the systolic pressure，diastolic pressure and Hcy with CC，CT and TT gene type in observation group decreased obviously compared with before treatment，and the TT type decreased most，and the difference was statistical significance（P<0.05）.Among patients in observation group，the systolic pressure，diastolic pressure and Hcy with CC，CT and TT gene type were decreased when compared the treatment for 1 and 2 months or 2 and 3 months，and the difference was statistical significance（P<0.05）. Conclusion Enalapril maleate-folate tablet can decrease Hcy better than using other hypotensive drugs，especially for TT gene type patients，which has obvious effects.

[Key words] Enalapril maleate-folate tablet；Homocysteine；MTHFR gene type

心脑血管疾病现已跃居至国人病死原因之首，统计显示，城市年死亡率为200/10万，农村为142/10万，且仍以每年8.7%的速度升高[1-2]。心脑血管疾病患者有一半与高血压密切相关。研究显示，高血压多伴有Hcy升高，而高Hcy是缺血性心脏病及深静脉血栓发生的重要危险因素之一，是脑卒中的独立危险因素，临床上称为H型高血压[3-4]，此类患者心血管事件发生率较单纯存在高血压的患者高约5倍，较正常人高25～30倍。受环境、遗传等因素影响，国人Hcy水平较高。研究显示，高血压患者中H型高血压高达75%左右，是我国脑卒中高发的重要原因之一[5-6]。MTHFR是Hcy代谢途径中的关键酶，其编码基因的突变可影响Hcy代谢[7-8]。因此，对高血压患者MTHFR基因多态性的检测有助于对高血压患者进行分层及疗效评估。叶酸是目前有效降低Hcy的药物，0.5～5 mg的叶酸可使Hcy降低25%～33%[9-10]。本文旨在观察马来酸依那普利叶酸片对MTHFR基因多态的H型高血压患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2011年6月～2014年3月收治480例H型高血压患者，排除有脑卒中病史或有ACEI及ARB使用禁忌证者。采用随机分配方法，将其分为予马来酸依那普利叶酸片治疗的观察组和予其他CCB类、排钾利尿剂、ACEI或ARB等单药或联合药物治疗的对照组。观察组232例，男121例、女111例，年龄（58.8±19.7）岁，体重（58.2±9.4）kg，收缩压（153.5±16.7）mmHg，舒张压（91.1±7.9）mmHg，Hcy（17.6±5.6）μmol/L。对照组248例，男120例、女128例，年龄（59.2±17.5）岁，体重（55.9±8.1）kg，收缩压（152.9±18.4）mmHg，舒张压（92.0±8.3）mmHg，Hcy（18.0±6.3）μmol/L，两组患者的性别、年龄、体重、收缩压、舒张压和Hcy等临床指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

观察组予马来酸依那普利10 mg/叶酸0.8 mg（杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20120065）。对照组为其他CCB类、排钾利尿剂、ACEI或ARB等单药或联合药物降压，需保证两组患者治疗后血压均达标。入组时分别采用Qiagen公司DNA提取试剂盒进行DNA提取，随后所有样本均经PCR扩增，引物序列为F：5′TGAAGGAGAAGGTGTCTGCGGGA3′，R：5′AGGACGGTGCGCGGTGAGAGTG3′。样本均经相应内切酶消化后凝胶电泳，紫外分析仪下观察带型并记录结果。TT纯合子型扩增片段为225 bp和160 bp，CC纯合子型扩增片段为390 bp，CT杂合子型兼有以上3种扩增片段。治疗3个月。采用荧光偏振法检测治疗后1、2、3个月的血浆Hcy，监测Hcy变化曲线。

1.3 观察指标

患者在上午8～10点按统一的标准操作测量血压，每次测定3次，每两次血压差值≤4 mmHg，取均值。同时记录研究期间患者心脑血管事件的发生及诊治情况。所有观察对象在进行本研究前，均告知并征得其监护人同意。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者血压的变化情况

治疗前，观察组收缩压、舒张压与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗1、2、3个月后，观察组收缩压、舒张压指标均有下降，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。观察组组内治疗后第1个月与第2个月、第2个月与第3个月比较，其收缩压和舒张压指标均有下降，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 两组患者治疗前后Hcy水平的比较

治疗前，观察组Hcy水平与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后1、2、3个月，观察组Hcy水平均有下降，与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组组内治疗后第1个月与第2个月、第2个月与第3个月比较，其Hcy水平均有下降，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3两组患者MTHFR基因型频率的比较

两组患者MTHFR基因型为CC、CT和TT，基因型别比例比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

2.4 两组患者不同MTHFR基因型治疗前后Hcy水平的比较

治疗前，两组CC、CT和TT基因型Hcy水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后1、2、3个月，观察组CC、CT和TT基因型Hcy水平均有下降，且TT型下降幅度最明显，与对照组相比较，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组组内治疗后第1个月与第2个月、第2个月与第3个月比较，其CC、CT和TT基因型Hcy水平均有下降，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

3 讨论

一项39 165例受试者参加的前瞻性研究的病例对照分析发现，心脑血管事件的发生率与血浆Hcy水平密切相关。特别是当高血压与其同时存在时，事件发生率显著升高[11-13]，但是其他危险因素（高血脂、高血糖等）与高血压之间未发现类似协同现象，表明同时控制血压和Hcy对降低心脑血管事件十分关键。

大量的临床研究及meta分析已证实，长期叶酸干预可有效降低Hcy，进而显著降低脑卒中的发生与死亡率[14-16]。美国一项长达7年，纳入5442人的随机对照实验证实，ACEI类药物与叶酸的组方是控制脑卒中双降策略的最佳组合，在已进行叶酸强化的地区，仍能使心脑血管事件的风险下降19%[17-18]。我国研发的国家Ⅰ类新药马来酸依那普利叶酸片，是现治疗H型高血压的主要药物。以往研究结果显示，采用固定复方或自由联合的降压药和叶酸方案在各剂量组不良事件发生率与单用依那普利相较，无新的不良事件发生，两组在干咳、低血压等方面比较，差异无统计学意义。本次研究显示，观察组治疗后1～3个月，患者Hcy下降程度较对照组明显，说明马来酸依那普利叶酸片对于高Hcy患者具有非常好的疗效。

大量研究显示，血浆Hcy升高与MTHFR等基因突变后导致相应酶活性下降密切相关[19]。MTHFR基因突变后产生3种基因型：野生纯合型C/C（198 bp）、杂合型C/T（198/175 bp）及突变纯合型T/T（175 bp），其TT基因型MTHFR酶活性最低，CT型的酶活性中等，CC型的酶活性最高。此外，杂合子的酶活性约为正常的65%，TT被认为危害最大[20]。本次研究显示，两组不同基因型的患者Hcy在治疗后均有下降，TT基因型患者在观察组和对照组中Hcy下降为三个基因型别中最高，观察组和对照组治疗前后Hcy的差值有统计学意义，表明马来酸依那普利叶酸片对治疗危害最大的TT基因型患者效果更好。

综上所述，马来酸依那普利叶酸片较应用其他降压药可更好地降低Hcy，且对TT基因型疗效显著，对预防心脑血管事件发生和死亡起到重要作用，为临床个体化治疗方案的确立提供基础依据。

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（收稿日期：2016-01-14 本文编辑：王红双）