基线ALT对阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效的影响

阮炳威 曾广忠 尹伟国 陈欣智 陈丽秋 刘雁平 陆雪梅 黄仲甜

[摘要] 目的 探讨基线ALT对阿德福韦酯（ADV）治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）疗效的影响。 方法 根据基线ALT，将我院2010年6月～2013年1月门诊收治的55例HBeAg阴性CHB患者分为A、B两组，A组34例，2倍正常上限（2 ULN）≤基线ALT<5 ULN；B组21例，ALT≥5 ULN，均采用ADV治疗，每3个月复查HBV DNA、乙肝标志物及ALT，选取治疗3、6、12、24个月的检验数据进行分析。 结果 治疗3、6、12、24个月A组HBV DNA下降幅度（lg值）分别为3.3±1.3、3.7±1.1、4.0±1.1、4.1±1.0，B组下降幅度则分别为3.5±1.5、3.9±1.4、4.1±1.4、4.2±1.3，两组各阶段比较差异无统计学意义（P>0.05）。各阶段完全病毒学应答率（<100拷贝/ml）：A组为41.2%、55.9%、85.3%、93.6%，B组分别为47.6%、57.1%、76.2%、94.4%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。生化应答率：A组为55.9%、76.5%、94.1%、100.0%，B组为57.1%、76.2%、95.2%、94.4%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗过程中，两组均未见HBsAg转阴或血清学转换，未出现耐药。 结论 基线ALT≥2 ULN时，ADV疗效不因基线ALT的升高而进一步提升，基线ALT水平对ADV疗效的影响有限。

[关键词] 慢性乙型肝炎；核苷（酸）类；阿德福韦酯

[中图分类号] R512.6+2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）03（c）-0035-04

[Abstract] Objective To explore the impact of baseline ALT on adefovir dipivoxil（ADV） in treating HBeAg negative chronic hepatitis B（CHB）. Methods 55 cases of HBeAg negative CHB patients admitted to our hospital from June 2010 to January 2013 were divided into group A and group B according to the baseline ALT.34 cases were in group A，whose baseline ALT were larger than 2 times normal upper limit（2 ULN），but less than 5 ULN.21 cases were in group B，whose baseline were greater than or equal 5 ULN.All patients were used ADV for treatment.The HBV DNA，HBV marker and ALT were rechecked every 3 months.The data that treated for 3，6，12 and 24 months were selected for comparing and analysis. Results The decreased degree of HBV DNA （lg value） in group A after treatment for 3，6，12 and 24 months was respectively 3.3±1.3、3.7±1.1、4.0±1.1、4.1±1.0，which was respectively 3.5±1.5，3.9±1.4，4.1±1.4 and 4.2±1.3 in group B，and the difference was statistical significance when compared at each stage.Complete virological response rate（<100 copy/ml） in group A at each stage was respectively 41.2%，55.9%，85.3% and 93.6%，which was respectively 47.6%，57.1%，76.2% and 94.4% in group B，and the difference had no statistical significance （P>0.05）.Biochemical response rates in group A was respectively 55.9%，76.5%， 94.1% and 100.0%，which was respectively 57.1%，76.2%，95.2% and 94.4% in group B，and the difference had no statistical significance（P>0.05）.During treatment，any HBsAg overcast or seroconversion were seen between two groups，and drug resistant also not appeared. Conclusion When baseline ALT is greater than or equal 5 ULN，effects of ADV not further increase with the rising of baseline ALT.The level of baseline ALT has limit impact on the effects of ADV.

[Key words] Chronic hepatitis B；Nucleotide（acid）；Adefovir dipivoxil

阿德福韦酯（ADV）是在我国上市的第二个核苷（酸）类抗乙型肝炎病毒（HBV）药物，对HBV DNA有较强的抑制作用，对拉米夫定耐药变异株的复制亦有良好的抑制作用。因其安全有效、价格低廉，自上市以来临床应用十分广泛，但关于其疗效影响因素的研究报道较少，尤其是HBeAg阴性的慢性乙型病毒性肝炎（CHB），这方面的研究报道更少。探索疗效影响因素，是制定个体化治疗方案的重要基础。之前，笔者研究ADV治疗的HBeAg阴性CHB，经过1年的观察，显示基线病毒载量可作为疗效预测的重要参考依据[1]。ALT是反映CHB病情的重要指标，因此基线ALT也可能是影响ADV疗效的因素之一，本研究收集了经ADV治疗的HBeAg阴性CHB患者55例，所有病例基线ALT≥2倍正常上限（2 ULN），观察时间2年，以探讨不同基线ALT对ADV疗效的影响，并判断其是否可作为治疗前疗效预测的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2010年6月～2013年1月门诊收治的55例HBeAg阴性CHB患者，根据基线ALT分组，A组34例，其2 ULN≤基线ALT<5 ULN；B组21例，ALT≥5 ULN。A组年龄12～72岁，平均（41.3±5.7）岁，男23例，女11例，基线病毒载量（DNA lg值）（5.9±1.0）拷贝/ml，肝硬化6例；B组年龄19～78岁，平均（40.4±6.5）岁，男18例，女3例，基线DNA lg值（6.1±1.3）拷贝/ml，肝硬化6例。两组患者性别、年龄、基线DNA及肝硬化例数比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗1年后两组各失访2例，因疗效欠佳而调整治疗方案的各1例，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 病例选择标准

所有的病例均符合下列标准：血清HBsAg阳性≥6个月；连续观察12～24周，两次HBeAg阴性，HBV DNA≥104拷贝/ml，ALT≥2 ULN；确保具备良好的依从性；初次抗病毒。剔除重叠艾滋病及其他嗜肝病毒感染、自身抗体阳性、失代偿期肝病和有心、肺、肾等重要脏器损害的患者、肿瘤患者及其他有用药禁忌证者。

1.3 检查及治疗方法

采用DA7600荧光定量PCR仪检测HBV DNA，试剂由中山大学达安基因股份有限公司提供，检测灵敏度为100拷贝/ml；采用科华ST-360酶标仪检测乙肝标志物，试剂由厦门英科新创公司提供；采用全自动生化分析仪检测ALT及肝功能。

治疗前检查基线乙肝标志物、HBV DNA、ALT及肝功能等，符合条件者均口服ADV，10 mg，1次/d，观察24个月，剔除未满12个月的脱落病例。治疗用药ADV，包括ADV胶囊（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20060666）及ADV片（天津葛兰素史克有限公司，国药准字H20050651），使用ADV胶囊者，A、B两组分别为30及19例，服用ADV片分别为4例及2例，两组用药品种比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

密切随访，每3个月复查HBV DNA、乙肝标志物、ALT及肝功能，录用3、6、12、24个月的检验数值以供分析。

1.4 统计学分析

采用SAS 9.1.3统计软件对数据进行分析，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗各阶段HBV DNA（lg值）降幅的比较

两组HBV DNA各阶段的降幅相仿，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2两组各阶段完全病毒学应答（<100拷贝/ml）率的比较

两组在治疗3、6、12、24个月时，其完全病毒学应答率基本接近，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.3两组各阶段生化应答率的比较

各阶段两组生化应答率基本一致，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

2.4 两组HBsAg变化及耐药情况

在治疗各阶段，两组均未见HBsAg转阴或血清学转换，未见耐药。

3 讨论

CHB是我国常见的感染性疾病之一，是一种慢性进展性疾病，部分患者可发展为肝硬化、肝细胞癌、肝功能衰竭等，严重危害人民群众的身体健康。抗病毒治疗是目前治疗CHB的关键，但现有的抗病毒药物包括核苷（酸）类抗病毒药物的疗效仍不是很理想，具体疗程仍不甚明确，需要长疗程甚至长期治疗，且存在明显个体差异，原因不甚清楚。患者的基线特点，如基线ALT水平、基线病毒载量以及病毒基因型等都可能是某一药物治疗效果的影响因素。对疗效影响因素的探索，是制定个体化优化治疗方案，争取最佳长期疗效的重要基础，已成为国内外关注的热点问题。现有研究认为，治疗前基线ALT和基线HBV DNA是影响干扰素、替比夫定及拉米夫定疗效的重要因素[2-4]，一般认为基线ALT较高或基线病毒量较低者，疗效较好。

ADV是常用的抗乙肝病毒药物之一，自2003年上市以来，临床应用广泛，普遍认为有较好的疗效，能有效降低血清中HBV DNA载量，促进肝功能恢复和HBeAg血清学转换[5-7]，且与其他核苷类药物无明显交叉耐药，可用于已对拉米夫定发生耐药的病例[6，8-9]，且有较高的安全性[6，10]。但对其疗效影响因素的研究报道较少，尤其对HBeAg阴性CHB的研究报道极少，且结论多不一致。笔者初步研究发现，无论HBeAg阳性或阴性CHB，基线病毒载量都是影响ADV疗效的重要因素，基线病毒量都可作为疗效预测的重要参考依据[1，11]。在HBeAg阳性病例，有文献报道认为，HBV基因型与ADV的治疗效应存在一定的相关性，基因B型患者治疗48周时，部分病毒学指标如血清HBV DNA下降均值和HBV DNA阴转率或HBeAg血清转换率高于C型患者[12-13]。而基线ALT作为CHB的基线特点之一，也可能是影响疗效的因素之一。林明华等[14]研究发现，ADV治疗24周病毒学应答的预测因素是HBV基因型、TNF-α-308基因型、基线ALT水平及HBV DNA载量；48周的预测因素是24周HBV DNA转阴率、基线ALT水平。其中基线ALT水平既是24周病毒学应答的预测因素，也是48周应答的预测因素，基线ALT越高，其24及48周的HBV DNA阴转率也越高，但未知其HBV DNA检测下限。谢冬英等[15]在同类研究中，其HBV DNA检测灵敏度为1000拷贝/ml，单因素分析显示，ADV治疗52周HBV DNA应答与基线HBeAg、HBV DNA及ALT水平相关，基线HBeAg和HBV DNA水平越低，ALT水平越高者HBV DNA应答率较高。其中，基线ALT>5 ULN者（72.7%）高于ALT<2 ULN者（38.0%）（P<0.05），与基线ALT2～5 ULN比较，差异无统计学意义。但其进一步的相关性分析研究则认为，52周疗效主要与治疗12周时HBV DNA水平相关，与基线HBV DNA水平及ALT水平无明显相关性。

目前，笔者所研究的是HBeAg阴性病例，所有病例基线ALT≥2 ULN，探讨基线ALT水平对ADV抗病毒疗效的影响。结果在治疗各阶段（3、6、12、24个月）各项应答情况比较，包括各阶段HBV DNA下降幅度及其阴转率（<100拷贝/ml）、ALT复常率等，差异无统计学意义，表明基线ALT≥2 ULN时，ADV疗效不因基线ALT的升高而进一步提升，此时基线ALT水平对ADV疗效的影响有限，与谢冬英等所研究的HBeAg阳性病例结论较为接近，亦与之前笔者对阳性病例的研究结论基本一致[16]，但未能得出与林明华等同样的结论。本研究例数较少，不排除存在偏倚，有必要增加病例数，作更深入的研究。另外，Zoutendijk等[17]报道，对于大多数核苷（酸）类似物初治患者来说，即便48周时只获得部分病毒学应答，存在低水平HBV复制，也不必急于进行抗病毒方案的调整，因为随着治疗时间的延长仍可获得更为满意的治疗效果，与本研究结果基本一致，随着治疗时间的延长，病毒学及生化应答率都有进一步的提高。ADV抗病毒力较弱，起效可能较慢，以1年作为观察早期疗效的时间节点，可能更合适。影响ADV抗乙肝病毒疗效的因素可能还有很多，本研究只是针对基线ALT水平，其他方面的问题仍有待进一步探索[18]。

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（收稿日期：2015-12-02 本文编辑：王红双）