兰索拉唑治疗内镜粘膜下剥离术诱发胃溃疡4周与8周疗效的随机对照比较

王海波，刘延军，陈树伟，武文龙，李凤臣

(解放军第107医院 胃肠外科，山东 烟台 264002)

兰索拉唑治疗内镜粘膜下剥离术诱发胃溃疡4周与8周疗效的随机对照比较

王海波Δ，刘延军，陈树伟，武文龙，李凤臣

(解放军第107医院 胃肠外科，山东 烟台 264002)

目的 比较使用兰索拉唑治疗内镜粘膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)诱发的医源性胃溃疡4 w与8 w疗程之间的疗效差异。方法 84例胃腺瘤或早期胃癌患者，随机分成2组，接受ESD后口服兰索拉唑(30 mg/天)分别治疗4 w与8 w。8 w后随访，胃镜下比较2组治疗溃疡的效果。结果 84例患者中69例患者进入分析，4 w治疗组34例，8 w治疗组35例。ESD后8 w，4 w治疗组有23例(68%)患者在溃疡疤痕期，8 w治疗组有24例(69%)患者在溃疡疤痕期，差异无统计学意义(P=0.93)。4 w治疗组溃疡面积减少率为(0.0081±0.015)，8 w治疗组为(0.0037±0.008)，差异无统计学意义(P=0.15)。在>30 mm大溃疡的分析中，4 w与8 w疗程的溃疡疤痕期比例与溃疡面积减少率差异均无统计学意义。结论 对于ESD诱导的胃溃疡，使用兰索拉唑治疗4 w与8 w疗效差异无统计学意义，建议质子泵抑制剂治疗4 w。

内镜粘膜下剥离术；ESD相关胃溃疡；质子泵抑制剂；疗程

内镜粘膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是一种内镜下手术粘膜切除的技术方法，其特点是圆形粘膜切口、病变粘膜下分离，这种手术方法能够充分分离胃肠道上的大病灶[1]。由于ESD治疗后生活质量好于胃切除术，目前广泛应用于早期胃癌与胃腺瘤外科手术。但是ESD会不可避免地导致切除部位医源性溃疡的形成，甚至导致大出血、上腹部疼痛等消化道溃疡症状。尽管ESD所致溃疡的特点还没有完全明确，但是此类型溃疡已经被认为是愈合最快的非医源性胃溃疡，只是目前ESD相关性胃溃疡的最佳治疗手段还未达到共识[2]。

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)是效果强于H2受体抑制剂(histamine 2-recepter antagonists，H2RAs)的胃酸分泌强效抑制剂，比H2RAs治疗胃溃疡的效果好。最近的研究表明，PPIs治疗ESD相关性胃溃疡的效果强于H2RAs，PPIs治疗医源性溃疡的持续时间是4～8 w，与治疗非医源性胃溃疡的时间一致[3-4]。但是，为了避免非必要的长疗程PPIs治疗，本文探究PPIs治疗ESD相关性胃溃疡的最佳疗程。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年6月～2015年6月解放军第107医院胃肠外科诊断为胃腺瘤或早期胃癌的84例患者。排除标准：ESD相关溃疡发生的4周内使用过致胃溃疡的相关药物，如阿司匹林、非甾体类抗炎药、糖皮质激素；ESD相关溃疡发生的4 w内使用过PPIs、H2RAs或其他粘膜保护药物；有兰索拉唑过敏史；存在影响PPI抗溃疡效果的相伴随疾病，如系统性血管炎、Behcet病、嗜酸性胃炎；胃部手术史；孕妇或哺乳期妇女。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗方法：所有达到入选标准并同意参与研究的患者随机分成2组，记录患者的资料和临床特征，其中包括初始诊断、肿瘤位置及大小、伴随疾病、幽门螺杆菌状态、吸烟及饮酒史。

ESD 2天后，所有患者均口服兰索拉唑(河南康达制药有限公司，国药准字H20113364)30 mg，1次/天，疗程分别为4 w、8 w。接受治疗后的患者禁止饮酒及使用粘膜保护药或其他抗分泌药物(如H2RA、硫糖铝、其他PPIs)、禁止使用可能导致溃疡的药物如阿司匹林等非甾体类抗炎药物。

所有ESD的操作按照双盲法由胃肠道专科专家执行。先用电刀标记周围病变部位决定病变切除范围，并将甘油、0.9%NaCl注射液、0.2%靛胭脂及1:10000的肾上腺素混合物注射到胃黏膜下，再在病变部位做环切，并使用绝缘头刀做粘膜下全切除术。患者住院期间每日进行不良事件评估、体格检查及实验室检测，ESD后第2天内镜监测术后流血情况。

1.2.2 观察指标

① 溃疡面积测量：依据Naomi[5]的方法，在ESD后测量医源性溃疡和肿块的直径大小，该溃疡面积大小是所测量的最大直径乘以垂直于它的最大径。

② 评估治疗后溃疡状态：ESD后8 w使用胃镜检测并评估溃疡治疗后状态，检测时屏蔽患者信息。根据Nascimento等[6]的研究报告进行溃疡状态评估：溃疡活动(A1、A2)、溃疡治愈(H1、H2)、溃疡疤痕形成(S1、S2)。ESD术后8 w溃疡疤痕形成被认为是完全治愈。溃疡直径通过内窥镜测量尺直接测量，并计算活动性溃疡与溃疡治愈状态的溃疡大小。溃疡面积减少率=ESD后治疗8 w后溃疡面积/最初溃疡面积。

2 结果

2.1 2组患者基本特征 总共有84例患者参与并被随机分成2组，有15例患者(4 w治疗组8例，8 w治疗组7例)被排除在最终分析之外，其中1例患者进行了其他胃切除术导致不可控性流血，一例患者违反研究协议，其余13例患者在ESD术后8 w未进行胃镜检查(见图1)。因此4 w治疗组有34例患者，8 w治疗组有35例患者；切除组织直径的中位数是37.72 mm(20～70 mm)。所有参与研究的患者相关特征数据见表1。对2组年龄、性别、伴随疾病、吸烟饮酒史、幽门螺杆菌状态、病理学诊断、病变部位、形成时间与最大直径和溃疡大小之间相比较差异无统计学意义。

表1 2组患者的基本特征比较

2.2 ESD术后2组治疗功效对比 比较2组间在ESD后8 w胃镜复查溃疡阶段发现，4 w治疗组有23例(68%)患者在溃疡疤痕期，8 w治疗组有24例(69%)患者在溃疡疤痕期，差异无统计学意义(P=0.93)(见表2)，其中在4 w治疗组，11例患者溃疡是溃疡治愈H2阶段(32.4%)，18例患者是溃疡疤痕形成S1阶段(52.9%)，5例患者是溃疡疤痕形成S2阶段(14.7%)；而在8 w治疗组，11例患者是溃疡治愈的H2阶段(31.4%)，18例患者在溃疡疤痕形成S1阶段(51.4%)，6例患者在溃疡疤痕形成的S2阶段(17.1%)。任何一组中都没有患者处于溃疡活动阶段或者溃疡治愈H1阶段。

表2 2组患者ESD术后8 w的溃疡阶段[n(%)]

同时比较了2组间的溃疡减少率，在4 w治疗组中，初始平均溃疡面积是(1165±667)mm2，经过8 w后溃疡面积减少到(12.8±1.5)mm2，平均溃疡减少率为(0.0081±0.015)，而8 w治疗组中，溃疡面积由初始的(1329±682) mm2减少到(4.7±1.7) mm2，平均溃疡减少率为(0.0037±0.008)。然而，2组之间的减少率差异无统计学意义(P=0.15)。

在8 w治疗组中，1例患者ESD术后第2天出现呕血，活动性溃疡出血在胃镜下确诊及控制后继续参与研究。参与患者ESD术后8 w镜下复查没有延迟出血、穿孔，活检标本没有残余瘤存在。

2.3 ESD术后影响溃疡痊愈的因素 ESD术后8 w研究影响溃疡痊愈的因素，其中包括年龄、性别、伴随疾病、病理分型、溃疡部位、形成时间、幽门螺杆菌感染、初始溃疡大小，以及PPI治疗时间。单变量分析发现医源性溃疡的治愈情况只与初始溃疡大小有关(见表3)。Logistic分析发溃疡初始直径超过30 mm的治愈效果差(优势比为7.407；95%可信区间为1.55～35.40；P=0.012)。

表3 与溃疡愈合程度有关的因素

2.4 大面积溃疡(直径>30 mm)治疗效果 47例有大面积溃疡(直径>30 mm)患者，其中20例在4 w治疗组，27例在8 w治疗组，4 w治疗组有10例(50.0%)患者在溃疡疤痕期，8 w治疗组有17例(63.0%)患者在溃疡疤痕期，2组溃疡状态比较差异无统计学意义(P=0.37)(见表4)。

表4 ESD后大面积溃疡(直径>30 mm)患者8 w后的溃疡阶段[n(%)]

在4 w治疗组，由初始平均溃疡面积(1568±796) mm2下降到(19.4±2.1)mm2；而在8 w治疗组中，由初始平均溃疡面积(1531 ±802)mm2下降到(6.1±1.9)mm2。4 w治疗组的平均溃疡减少率为(0.010±0.12)，8 w治疗组的平均溃疡减少率为(0.005±0.09)，2组之间的平均溃疡减少率差异无统计学意义(P=0.13)。

2.5 药物依从性与药物安全性 除了11例退出研究的患者，其余73患者都能够耐受治疗且药物依从性(已服药量/处主药量×100%)大于80%，4 w治疗组的患者平均接受PPIs治疗(26.8±2.1)d，8 w治疗组的患者平均接受PPIs治疗(54.4±2.5)d，2组均没有严重的不良事件发生。

3 讨论

尽管ESD造成的医源性溃疡远远多于传统的内镜下粘膜切除术(endoscopy mucosal resection，EMR)手术，但ESD仍应用于胃腺瘤和早期胃癌大病灶的切除术。由于ESD相关性溃疡的溃疡面积和切除深度都大于传统EMR术后相关性溃疡，因此抗溃疡治疗应对ESD术后并发症的发生是十分必要的，PPIs和组胺-2受体拮抗剂(H2 receptor antagonists，H2RAs)目前普遍用于治疗ESD相关性溃疡。

目前研究表明PPIs比H2RAs治疗消化性溃疡更加有效。通过前瞻性随机对照实验比较发现PPI治疗ESD术后医源性溃疡晚期出血比H2RAs疗效更好[7]，其他前瞻性研究发现PPIs治疗EMR相关性溃疡的效果也好于H2RAs[4]；但是，却有研究表明H2RAs与PPIs治疗EMR相关性溃疡晚期流血和治愈溃疡效果一样，矛盾结果的产生可能与样本大小、随访期、药物剂量的不同相关。近期的Meta分析表明治疗EMR术后或ESD术后晚期出血PPIs比H2RAs更有效[8]。因此，认为PPIs治疗ESD相关性溃疡更有效。

临床医生给予ESD术后患者PPIs治疗周期一般为4～8 w，但是PPIs治疗ESD相关性溃疡的最佳治疗时间还没有确定。Lee等[9]研究发现在传统的EMR术后使用奥美拉唑治疗一周的效果等同于其他药物治疗4周后的溃疡状态与溃疡减少率。ESD相关性溃疡的治疗过程类似于传统的EMR相关性溃疡。然而，如上所述ESD相关性溃疡大于传统的EMR相关性溃疡，所以PPI治疗ESD相关性溃疡的治疗周期可能大于4 w。但是观察性研究发现无论ESD导致的溃疡多大、位置在哪，经过PPI和硫糖铝8 w治疗都能痊愈[5]；而Kakushma等[10]研究同时表明ESD导致的大溃疡经过4周PPI治疗不能够完全治愈，仍然需要8 w左右的治疗周期；Oh等[11]是根据溃疡初始大小使用泮托拉唑治疗ESD相关性溃疡4 w，这就表明初始溃疡大小决定了PPI治疗疗程的长短。此外，最近的的前瞻性研究表明ESD相关性溃疡的患者经过8 w PPI治疗提升了ESD相关性大溃疡(>40 mm)的治愈率，且明显高于PPI的4 w疗程，但此研究中未见溃疡的下降率及比例[12]。ESD相关性溃疡的最佳PPI治疗周期仍然没有确定，并且根据初始溃疡大小而治疗周期存在差异。

本研究表明，使用兰索拉唑治疗ESD相关性溃疡4 w与治疗8 w后通过比较溃疡的状态和溃疡的减少率差异无统计学意义。邹青华研究根据溃疡的直径、溃疡基底尺寸、溃疡状态评估治疗的临床疗效[13]，同时为了减少溃疡初始大小影响治愈率，本研究使用了溃疡减少率进行比较，但是4 w治疗组与8 w治疗组之间溃疡及大面积溃疡治疗效果差异仍没有统计学意义，这就表明8 w PPI强效抑酸剂治疗ESD相关性溃疡疗效并不优于4周治疗。

许多研究表明EMR相关性溃疡治疗方案是存在差异的。即使消化性溃疡导致胃部肌肉的的损伤，适当保留这些肌肉收缩力，或者通过增加一氧化氮、表皮生长因子、内源性前列腺素来增加EMR相关性溃疡边缘的血供，都有利于溃疡的治愈[5,14]。这些研究表明EMR相关性溃疡能够自愈。在本研究中，初始溃疡大小是ESD相关性溃疡不能完全治愈的预测因素，然而不能完全治愈的溃疡主要处于愈合阶段H2；分析大面积溃疡的治疗情况，4 w治疗组与8 w治疗组溃疡所处的阶段差异无统计学意义；此外在不伴有晚期出血等严重并发症的情况下，4 w治疗组与8 w治疗组之间的溃疡减少率差异无统计学意义。这些研究结果均表明ESD相关性溃疡的PPI治疗疗程4 w即可。但是关于大于30 mm或者40 mm的大溃疡的PPI最佳治疗疗程的确定仍然需要大样本的研究。

幽门螺杆菌感染可能影响溃疡的治疗效果，幽门螺杆菌根治性治疗不仅能够提高溃疡治愈率同时能够减少消化性溃疡的复发率[15]。然而，幽门螺杆菌感染是否影响胃镜下切除术后导致的医源性溃疡的发生还不是很清楚。最近有研究表明[16]，幽门螺杆菌感染不影响ESD术后溃疡的疗效，与本研究结果相符。但在本研究中没有评估幽门螺杆菌根治性治疗对ESD相关性医源性溃疡疗效的影响。将来，需要精心设计研究方案来研究幽门螺杆菌根治性治疗对ESD相关性溃疡疗效的影响。

总而言之，依据ESD相关性溃疡的疗效、溃疡减少率以及并发症的预防，使用兰索拉唑治疗医源性溃疡的4 w疗程与8 w疗程之间的治疗效果无差异。考虑到经济效益，ESD相关性胃溃疡使用PPI治疗4 w即可。

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(编校：王俨俨)

A randomized controlled comparison of efficacy of 4 and 8 weeks lansoprazole treatment of gastric ulcer induced by endoscopic submucosal dissection

WANG Hai-boΔ, LIU Yan-jun, CHEN Shu-wei, WU Wen-long, LI Feng-chen

(Department of Gastrointestinal Surgery, The People’s Liberation Army 107 Hospital, Yantai 264002, China)

ObjectiveTo compare the efficacy between the treatment courses of 4 weeks and 8 weeks of lansoprazole in the treatment of endoscopic mucosal stripping(ESD) induced iatrogenic gastric ulcer.Methods84 gastric adenoma or early gastric cancer patients were randomly divided into two groups after lansoprazole(30 mg/day) treatment for 4 weeks and 8 weeks.After 8 weeks of ESD, the efficacy between two groups were compared.Results69 patients from the total 84 patients were included into the final analysis, 34 patents in 4 week-treatment group and 35 patients in 8 week-treatment group.There was no significant difference between the two groups of the ulcer stage(68% in the scar stage of 4 week-treatment group and 69% in the scar stage of 8 week-treatment group,P=0.93).There was no significant difference between the two groups of ulcer reduction radio(0.0081±0.015 in 4 week-treatment group and 0.0037±0.008 in 8 week-treatment group,P=0.15) 8 weeks after ESD.There was no difference in scar stage and ulcer reduction radio between 4 week-treatment group and 8 week-treatment group of patients with large ulcers(>30 mm).ConclusionFor ESD-induced gastric ulcer, there was no significant difference in efficacy of lansoprazole between 4 week-treatment and 8 week-treatment.It may be sufficient for proton pump inhibitors only 4 weeks’ treatment in ESD-induced gastric ulcers.

endoscopic mucosal stripping; ESD-induced gastric ulcer; proton pump inhibitors; treatment course

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.09.014

王海波，通信作者，男，本科，副主任医师，研究方向：胃肠外科，E-mail:3105923340@qq.com。

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