依达拉奉联合纳洛酮治疗颅脑损伤对凝血功能异常的预后价值初探

谢彬，王洪正

(广东省深圳市罗湖区人民医院 神经外科，广东 深圳 518000)

依达拉奉联合纳洛酮治疗颅脑损伤对凝血功能异常的预后价值初探

谢彬Δ，王洪正

(广东省深圳市罗湖区人民医院 神经外科，广东 深圳 518000)

目的 探索依达拉奉联合纳洛酮治疗颅脑损伤对凝血功能异常的预后价值。方法 选择2014年3月～2016年3月广东省深圳市罗湖区人民医院神经外科收治的82例颅脑损伤患者，将患者编号录入计算机随机系统进行分组，观察组41例，采用依达拉奉联合纳洛酮治疗，对照组41例，采用常规治疗，对比2组氧化指标、凝血指标、脑水肿程度及昏迷评分。结果 治疗2 w后，观察组凝血功能指标血小板计数(platelet count ，PLT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶时间(activated partial thrombin time，APTT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、纤维蛋白原(fibrinogen ，Fg)、D二聚体(D dimer，DD)恢复优于对照组(P<0.05)；观察组氧化物丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase ，SOD)水平指标改善较对照组显著(P<0.05)，且观察组格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale，GCS)评分高于对照组(P<0.05)。结论 依达拉奉联合纳洛酮治疗颅脑损伤可有效降低氧化程度，恢复患者意识，纠正凝血功能异常。

依达拉奉；纳洛酮；颅脑损伤；凝血功能异常

颅脑损伤在全身损伤的发生中约占比10.0%～15.0%，发病率一直较高；病情复杂且多变，至今颅脑损伤所致的伤残率仍居于首位，目前提高颅脑损伤患者的治愈率仍是临床研究的重点和难点[1]。颅脑损伤属于双重损伤，包括原发性和继发性的损伤；凝血功能异常是其常见且较为危重的并发症，据临床统计，发生率高，造成脑部再次损伤并对预后有严重影响[2]。颅脑损伤急性期凝血功能发生异常主要是因为受损伤部位释放凝血因子，故可有效反映脑组织的受伤程度[3]。颅脑损伤后，凝血活酶激酶大量生成并释放入血，激活凝血系统，进而引起凝血系统和纤溶系统的异常[4]。此疾病后的继发性脑组织损伤与凝血系统和纤溶系统的异常相关。血小板异常累积，可在大脑皮层基底节、脑干、白质区等部位的毛细血管形成血栓，然后纤维蛋白溶解导致继发性出血的发生，加重病情，对预后造成严重影响[5]。近几年，针对凝血系统、纤溶系统的研究有进一步的发展[6]，本研究对颅脑损伤患者采用依达拉奉联合纳洛酮治疗后凝血功能异常的控制情况和预后进行如下研究报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年3月～2016年3月神经外科收治的82例颅脑损伤患者展开研究，将患者编号录入计算机随机系统进行分组，观察组41例，对照组41例。观察组男性患者24例，女性17例；年龄18～78岁，平均(44.8±8.3)岁；受伤至入院时间范围15～80 min，平均(40.8±13.9)min。交通意外25例，摔伤7例，坠落物伤2例，其他7例；对照组男性患者25例，女性16例；年龄20～75岁，平均(45.2±9.1)岁；受伤至入院时间范围15～90 min，平均(41.4±14.3)min。交通意外24例，摔伤6例，坠落物伤3例，其他8例。2组基线数据统计，2组性别比例、年龄等基本资料间比较差异无统计学意义。

纳入标准：①患者年龄到达18岁及以上，入院后均先采用CT检查确诊为颅脑损伤；②未合并严重胸部、腹部多发伤，未发生严重感染；③头部有明确外伤史，损伤后24 h内入院；④排除原有凝血功能异常、入院48 h后死亡、近期口服抗凝药物、脑部肿瘤等疾病患者[3]。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组患者入院后均接受常规治疗，给予心电监护，维持呼吸道的畅通，采取降低颅内压、止血、营养神经、抗生素等支持治疗，并维持水电解质平衡和酸碱平衡。有手术指征的患者，及时进行手术治疗。观察组以对照组为基础加用依达拉奉和纳洛酮治疗，取4 mg纳洛酮(贵州景峰注射剂有限公司，批准文号：H20064964，0.4 mg)+0.9%氯化钠注射液250 mL行静脉滴注，1次/天，持续用药2 w；同时给予30 mg依达拉奉(南京先声东元制药有限公司，批准文号：H20050280，20 mL：30 mg)+100 mL 0.9%氯化钠注射液静脉滴注，2次/天，连续治疗2 w。2w后进行评估。

1.2.2 观察指标：对比2组氧自由基水平、凝血指标及昏迷评分；在治疗14 d后抽取患者清晨空腹静脉血，血液标本离心分离后取上层清液放置于-45 ℃的冰箱中保存，成批完成检测，观测患者氧化物丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase ，SOD)水平，MDA用酶联免疫吸附法测定，试剂盒由美国ADL公司进口；SOD采用比色法进行检测，试剂盒由英国Randox公司进口；凝血功能指标血小板计数(platelet count ，PLT)采用血常规仪进行检测，凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶时间(activated partial thrombin time，APTT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、纤维蛋白原(fibrinogen，Fg)采用全自动凝血仪(Sysmex-CA510)检测，试剂盒为配套试剂盒；D二聚体(D dimer ，DD)采用免疫比浊法测定。所有操作步骤均按照说明书完成。各项指标参考值：DD为0～2.6 mg/L，PLT为100～300×109/L，Fg为1.8～3.8 g/L，TT为16.5～20.3 s，APTT为24.0～36.0 s，PT为10.0～16.0 s。昏迷评分采用格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale，GCS)进行评定，分值高提示昏迷改善程度良好[7]。

2 结果

2.1 凝血指标比较 经观察比较，观察组治疗后与对照组进行比较：凝血指标PT、APTT、TT降低，Fg、PLT升高，对照组PT、APTT、TT则仍处于异常升高状态，Fg、PLT处于较低水平(P<0.05)。见表1。

表1 2组间凝血指标比较±s)

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 氧化指标水平和DD水平比较 经观察比较，观察组治疗2 w后与对照组比较，MDA、DD明显降低，SOD升高(P<0.05)。见表2。

表2 2组间氧化指标水平和DD水平比较±s)

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 GCS评分比较 经观察比较，与对照组比较，观察组GCS评分更高(P<0.05)。见表3。

表3 2组间GCS评分比较，分)

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

3 讨论

3.1 颅脑损伤纤溶凝血功能变化 颅脑损伤可激活凝血系统学说是上世纪70年代，外国学者Goodninght等提出，其指出颅脑损伤患者或造成高凝状态，此后的30年时间中，这一学说在不同国家实验室得到证实，并广泛被临床接受[8-9]。颅脑损伤后大量的凝血活酶激酶生成并释放入血，凝血系统被激活，引起凝血系统异常，纤溶系统也表现为异常。颅脑损伤后继发脑损害与凝血系统和纤溶系统的异常具有明显的相关性[10]。因为血小板发生异常凝聚，形成微小血栓，然后纤维蛋白溶解后导致继发性出血的发生，加重损伤。故临床治疗中应针对患者凝血系统、纤溶系统的改变进行救治，对脑内血肿扩大、迟发性颅内血肿等并发症的治疗具有积极意义。

3.2 依达拉奉联合纳洛酮对凝血纤溶系统疗效 机体处于正常生理状态下，凝血系统和纤溶系统处于动态平衡中，以保证机体不出血，也不会形成血栓，血液保持为液体状流动，完成全身循环。当此种平衡被打破后，机体便会出现出血或发生凝血，甚至严重者发展为弥漫性血管凝血。相关研究报道[11]急性颅脑损伤患者凝血异常发生率高，部分患者甚至会发生弥漫性血管内凝血，国外学者对头部外伤患者展开调查研究[9]，均发现脑损伤会导致消耗性的凝血障碍。而另外学者研究发现[12]，闭合性颅脑损伤患者的纤维蛋白及其降解物异常升高患者死亡率高达45.0%，正常者则未发生死亡。通常认为颅脑损伤患者急性期更容易发送凝血功能异常。本研究中患者颅脑损伤至入院时间在15～90 min，结果显示：观察组治疗后凝血指标和纤溶指标均恢复，接近正常水平，而对照组仍处于异常状态；另外观察组氧化物、GCS评分明显优于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)。说明对颅脑损伤患者采用依达拉奉联合纳洛酮治疗对凝血功能、纤溶功能异常具有一定疗效，能够有效清除自由基，恢复意识。颅脑损伤后患者脑脊液、血浆中的内源性阿片类物质生成增加，内源性的阿片类物质对大脑的继发性损伤有介导作用。纳洛酮对内源性阿片类物质具有特异的拮抗性，对吗啡样物质结合受体有选择性抑制作用，有效清除β内啡肽对循环系统、呼吸系统的抑制，改善呼吸衰竭，增加心脏排血量，改善全身血液循环，增加脑部的供氧，进而改善患者意识。纳洛酮与吗啡具有相似的结构，但无成瘾性，极易透过血脑屏障，并即刻与内源性阿片受体结合，进而发挥药效。而依达拉奉是临床众所周知的抗氧自由基药，能够有效清除氧自由基，本研究结果与上述临床报道结果相符。依达拉奉和纳洛酮均无直接的抗凝作用，但颅脑损伤患者采用2者联合治疗后凝血指标均有明显恢复，考虑可能是因为依达拉奉除抗自由基作用外，还能够与中枢神经发生的炎性反应拮抗，对部分退行性改变过程中小胶质细胞造成的氧化毒性作用也有相应的拮抗作用。鉴于2种药物对大脑神经的保护作用，推测其对凝血功能异常的作用，是通过抗自由基、抗氧化、拮抗呼吸抑制、促醒等作用间接实现对患者凝血功能的恢复。临床上尚未见对此的报道，本研究也仅选取颅脑损伤90 min内送入院的患者进行研究，对于2种药物对凝血功能异常的作用机制还需扩大样本范围，深入研究后再作报道。

综上所述，依达拉奉联合纳洛酮治疗颅脑损伤对患者凝血功能异常有一定控制作用，但具体作用机制还需深入研究；因临床直接进行抗凝治疗可能增加颅内出血的风险且尚无充足临床证据说明直接抗凝治疗的有效性[12]，故本研究结论对临床颅脑损伤凝血功能异常患者的治疗具有新的参考和更多的思考。

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(编校：王俨俨)

Exploration on prognostic value of edavarone combined with naloxone in treating coagulant function abnormality in craniocerebral injury

XIE BinΔ, WANG Hong-zheng

(Department of Neurosurgery, Luohu People’s Hospital of Shenzhen, Shenzhen 518000, China)

ObjectiveTo explore the prognostic value of edavarone combined with naloxone in treating coagulant function abnormality in patients with craniocerebral injury.Methods82 patients with craniocerebral injury were selected from March 2014 to March 2016 in our hospital，and input computer after numbered.The observation group of 41 cases

edavarone combined with naloxone and control group of 41 cases received conventional treatment.The oxidative indexes, coagulation indicator, brain edema and GCS were compared between two groups.ResultsTwo weeks after treatment，compared with control group, the platelet count (PLT),prothrombin time (PT), activated partial thrombin time (APTT), thrombin time (TT), fibrinogen(Fg),D dimer (DD) in observation group improved better(P<0.05); the levels of malondialdehyde (MDA),superoxide dismutase (SOD) in observation group improved better (P<0.05)，and the Glasgow coma scale (GCS) in observation group was higher(P<0.05).ConclusionEdavarone combined with naloxone could effectively reduce the degree of oxidation, restore patients’ consciousness and correct coagulant function abnormality in the treatment of patients with craniocerebral injury.

edavarone; naloxone; craniocerebral injury; coagulant function abnormality

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.32

谢彬，通信作者，男，硕士，主治医师，研究方向：神经外科，E-mail：XIEBINGTG@163.com。

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