新肿瘤标志物HE4在卵巢癌诊断中的作用

李红娟　康运凯　姚红霞

【摘 要】 卵巢癌具有临床发现晚、转移早、治疗效果差等特点，素有“沉默杀手”之称，多数患者就诊时已处于疾病的晚期阶段，预后不良，5年生存率仅15%左右。HE4作为一个新型的标志物，相比于传统的肿瘤标志物CA125，HE4在癌症早期诊断以及区别一些良性疾病诊断方面具有明显的优势。HE4作为卵巢癌、子宫内膜异位症和其他恶性肿瘤的标志物，正在临床发挥越来越重要的作用。

【关键词】 卵巢癌； CA125； HE4

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，在女性生殖器官恶性肿瘤中其死亡率居首位。卵巢癌发病于盆腔深部，早期症状不明显，获得诊断时往往已至晚期，故预后差且极易复发。研究表明卵巢癌的5年生存率与临床分期密切相关，Ⅰ期卵巢癌可达80%，而Ⅳ期卵巢癌仅为2%。目前，卵巢癌的肿瘤相关标志物较多，但唯一得到公认的是CA125，由于CA125在生理情况（月经期、妊娠期）和一些卵巢良性肿瘤中也有升高，在临床应用中尚有局限性，因此，临床上需要能够取代或互补CA125的肿瘤标志物。人附睾蛋白4（human epi-didymis protein 4，HE4） 作为一种新的肿瘤标志物，在正常卵巢组织和恶性组织中的表达具有差异性，后者高表达，且血清HE4在鉴别卵巢良、恶性病变中的特异性比CA125高[1]。

1 HE4的生物学特性

人附睾蛋白 4（HE4）属于乳清酸性4-二硫化中心（WFDC）蛋白家族，具有疑似胰蛋白酶抑制剂的特性，由位于染色体20q12-13.1的HE4基因（又名WFDC2）编码，有14条同源基因，由5个外显子和4个内含子组成，HE4基因编码一段长度为13kD的蛋白[2]。HE4首先在附睾远端的上皮中被发现，并且最初认为它是一种与精子成熟相关的蛋白酶抑制剂。一直以来有报道认为HE4在多个正常组织（包括呼吸道和生殖道组织，以及卵巢癌组织）的上皮内均有所表达。在一项关于卵巢癌患者与良性状态下的健康者的病例/对照对比性研究中，Hellstrm等发现HE4检测卵巢癌在特异性水平为96%时具有67%的敏感性。在随后一项对卵巢癌相关的大量生物标志物的评价研究中，HE4检测卵巢癌时具有最高的灵敏度，尤其是在疾病的早期阶段。该项研究中还发现，HE4与CA125联合使用比单独使用任一种，对恶性肿瘤都具有更为准确的预测性，其灵敏度和特异性分别为76%和95%。据报道，HE4在呼吸道上皮细胞和生殖细胞的正常组织中表达[3]。尽管没有组织特异性，大量的的芯片研究证实，HE4是卵巢癌最有效标志物之一。

2 HE4在卵巢癌早期诊断中的临床价值

卵巢癌由于患病初期很少有症状，卵巢的胚胎发育、组织解剖及内分泌功能又较复杂，因此早期诊断方式很少且无特异性，70%患者发现时已属晚期，5年生存率始终徘徊在20%～30%，是目前威胁妇女生命最严重的恶性肿瘤之一。如何提高卵巢癌早期诊断率以提高患者的生存率是我们急需解决的课题。就单一标志物而言，HE4诊断卵巢癌的敏感性、特异性高于CA125，对于Ⅰ期病变，HE4为最佳单用标志物。Havrilesky等[4]以395例健康人群为对照，检测133例Ⅰ、Ⅱ期和67例Ⅲ期卵巢癌患者血清HE4水平，Ⅰ、Ⅱ期的敏感度为82.7%，Ⅲ期为92.5%，特异度为86.3%。Moore等[5]研究发现，单独HE4对卵巢癌的诊断敏感性为72.9%、诊断特异性为95%，是检测早期卵巢癌的最佳标志物，而最近的一项双盲实验也证实，HE4在卵巢癌方面的诊断优于CA125，其作为新卵巢癌血清标志物，在特异性100%的情况下，灵敏度显著高于CA125[6]。在卵巢癌早期，HE4+CA125联合检测的敏感性为50.0%，HE4为41.7%，而CA125仅为25.0%[7]。这些与Moore等[5]的研究结果相近。因此，HE4是卵巢癌早期诊断的一个较好的肿瘤标志物，它比CA125能更好地区别卵巢癌患者与正常个体，HE4+CA125联合检测能进一步提高诊断能力。

3 HE4在卵巢良性疾病诊断中临床价值

卵巢子宫内膜异位症是一种常见的卵巢良性包块，与卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌有相似的病理生理基础，可增加女性患卵巢癌的概率。Huhtinen等[8]对129例子宫内膜异位症（其中69例为卵巢子宫内膜异位症）、16例子宫内膜癌、14例卵巢癌患者和66例健康妇女的血清HE4和CA125浓度进行定量对比，并用人全基因组芯片对各类组织标本中编码HE4、CA125基因（WFDC2和MUC16）的表达进行统计分析，发现CA125在所有类型的内膜异位症中均升高；而HE4在非卵巢性子宫内膜异位症中升高，在卵巢性子宫内膜异位症中却下降。应用HE4联合CA125，诊断卵巢癌的准确度最高可达到81.9%。

4 HE4在卵巢癌术后检测中的临床价值

研究显示，所有复发患者的CA125的敏感度为96%，HE4的敏感度为100%，其中52%（14/27）患者的HE4水平上升，比CA125的上升提前6～69周出现，41%的患者此2种血清肿瘤标志物上升的时限基本相同，4%患者血清CA125水平升高更早一些[9]。Havrilesky等[10]通过检测HE4、妊娠相关糖蛋白A、基质金属蛋白酶7和CA125对30个卵巢癌患者进行了长期的跟踪随访，发现 HE4在卵巢癌术后下降，最早在临床复发前30周已有升高，与卵巢癌患者的病情发展变化具有良好的相关性。Emanuela等[11]对8个卵巢癌患者进行回顾性研究发现，3个临床完全缓解患者的血清HE4和CA125水平正常，5个复发患者HE4升高早于CA125升高5～8个月。说明 HE4联合 CA125测定不但有助于对卵巢良恶性肿瘤的鉴别，而且 HE4也是监测卵巢癌术后治疗效果及有无复发的重要指标。

检测 HE4可能是鉴别卵巢良、恶性肿瘤的一种更有效的指标，并且其在早期卵巢癌的诊断中敏感度明显高于CA125，HE4可能成为卵巢癌肿瘤标志物的一个新的方向，在卵巢癌的鉴别、早期诊断、治疗、预后及监测复发等方面发挥较好的作用。

参考文献

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