强肌健力法在胸腺扩大切除治疗重症肌无力中的应用研究

王继勇，刘艳中，郭亚雄，杨明，沈春辉，吴志钰，孙志佳，汪真辉

（广州中医药大学第一附属医院胸心外科，广东广州　510405）



强肌健力法在胸腺扩大切除治疗重症肌无力中的应用研究

王继勇，刘艳中，郭亚雄，杨明，沈春辉，吴志钰，孙志佳，汪真辉

（广州中医药大学第一附属医院胸心外科，广东广州510405）

摘要：【目的】探讨术前应用强肌健力法是否可减少重症肌无力（MG）术后危象的发生，研究中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR）与强肌健力法运用之间是否存在相关联系，以及该指标是否有预测MG术后疗效的价值。【方法】回顾分析广州中医药大学第一附属医院2011年11月至2015年1月符合条件的44例行胸腺扩大切除术的MG患者的临床资料，根据术前服药情况分为强肌健力组及常规治疗组，比较2组术后MG危象发生率及术前术后NLR变化情况。【结果】共入组44例患者，其中强肌健力组24例，常规治疗组20例。术后出现MG危象共3例，其中强肌健力组1例，常规治疗组2例，术后MG危象总发生率为6.82%，低于国内外同期水平。3例危象患者均通过呼吸机机械通气顺利康复出院。强肌健力组术后NLR水平明显高于常规治疗组（P＜0.05）。【结论】强肌健力法可减少MG患者术后危象的发生率，但因本研究为回顾性研究，且样本量较少，其有效性仍需大样本的随机对照试验加以验证。

关键词：重症肌无力；胸腺扩大切除术；重症肌无力危象；强肌健力法

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种以骨骼肌无力为主要临床表现的自身免疫性疾病，胸腺组织内的免疫调节紊乱与本病的发生有密切的关系，胸腺扩大切除术也成为治疗MG的重要手段。术后重症肌无力危象（postoperative myasthenic crisis，POMC）即因手术创伤及肺部感染等因素诱发肌无力症状的加重进而需要呼吸机支持，POMC的发生率约为12%～34%［1］，临床缺乏有效的术前术中预防措施。强肌健力方系邓铁涛教授在补中益气汤的基础上并结合多年治疗MG的经验研制而成，旨在益中气、补五脏。该方治疗MG疗效确切，药理学及动物实验研究提示其不仅有减少相关炎症因子的产生，增强机体免疫力，同时有增强膈肌运动的功效。因膈肌运动承担呼吸做功的45%，故设想术前应用强肌健力方有可能会有效减少POMC发生的风险。

中性粒细胞与淋巴细胞的比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）是一个新的临床观察指标，最近研究认为其与临床炎症反应的存在有着密切的关系，部分研究提示MG系一种慢性自身炎症反应，故本研究将探索性研究本指标在MG术前术后的一系列变化，同时研究强肌健力法的运用是否可影响MG患者NLR指标的变化。现回顾分析本院2011年11月至2015年1月符合条件的44例行胸腺扩大切除术的MG患者的临床资料，具体报道如下。

1　病例资料

1.1病例来源及分组本研究为回顾性研究，病例来源于2011年11月至2015年1月在广州中医药大学第一附属医院行胸腺扩大切除术的重症肌无力患者，共计44例。根椐术前有无坚持服用强肌健力中药而分为强肌健力组24例及常规治疗组20例。

1.2诊断标准参考第五届全国神经免疫学术会议制定的《重症肌无力诊断和治疗中国专家共识》［2］的诊断标准：（1）临床特点：特定的横纹肌群通常以眼外肌受累最为常见，肌无力症状有晨轻暮重，活动后加重，休息后缓解的临床特点。（2）药理学特点：即新斯的明试验阳性。（3）电生理特点：在神经电生理上则表现为低频重复电刺激波幅递减，幅度在10%或15%以上。单纤维肌电图检测到的“颤抖”增宽，伴有或不伴有阻滞。（4）血清学特点：抗乙酸胆碱受体抗体（Anti-AChR Ab）测定阳性，则可协助诊断。（5）免疫病理学特点：在神经肌肉接头处的突触后膜皱褶减少，有功能的乙酰胆碱受体明显减少，亦有助于确诊。具备以上任意两条即可做出明确诊断。

1.3临床分型重症肌无力的临床分型参照美国重症肌无力协会（MGFA）2000年的分型标准［3］，具体见表1。

1.4纳入标准①符合重症肌无力诊断标准；②住院治疗行胸腺扩大切除术的患者。

表1　重症肌无力的临床分型Table 1 Clinical grading of myasthenia gravis

2　研究方法

2.1试验设计本研究为回顾性研究，通过术前有无服用强肌健力中药进行分组。患者均行胸腺扩大切除术。术前服用强肌健力胶囊或强肌健力中药（强肌健力方为本院协定处方，主要由黄芪、五指毛桃、党参、当归、白术、升麻、柴胡、陈皮、甘草等药物组成）1周以上者纳入强肌健力组，不符合强肌健力组的（包括术前服用强肌健力胶囊或强肌健力中药不足1周的）均纳入常规治疗组。

2.2观察指标

2.2.1一般资料记录患者的姓名、性别、年龄、发病时的年龄、病史的长短、临床分型及有无甲状腺功能异常病史等。

2.2.2术前治疗情况详细记录患者术前服用中药的时间，是否服用激素及用量，既往有无MG危象病史等。

2.2.3生化指标记录2组患者术前、术后第1天血液分析中的中性粒细胞数目（neutrophil，NEU），中性粒细胞比值（neutrophil percentage，NEU%），淋巴细胞数目（lymphocyte，LYM），中性粒细胞与淋巴细胞数比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）。2.2.4术后治疗情况及危象发生率记录2组病例手术的日期、手术时间、手术方式、术后出现MG危象的时间、出院时间及术后MG危象的发生例数。2.3统计方法采取SPSS 20.0统计软件对数据进行统计处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，自身前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用Χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3　结果

3.12组患者一般临床资料比较表2结果显示：2组患者的性别、发病年龄、入院年龄、手术时间、合并甲状腺功能异常情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；但2组患者的病史长短比较，差异有统计学意义（P＜0.05），即强肌健力组患者的平均病史为82个月，而常规治疗组的平均病史为36个月，从客观上解释，原因应该是病史越长越促使患者寻求中医药治疗。

表2　2组患者一般临床资料比较Table 2 Comparison of general clinical data of both groups　（±s）

表2　2组患者一般临床资料比较Table 2 Comparison of general clinical data of both groups　（±s）

①P＜0.05，与常规治疗组比较

组别强肌健力组常规治疗组N 24 20 N发病年龄/岁25.58±16.23 29.10±14.62 N入院年龄/岁32.29±13.59 32.35±14.54 t病史/月82.58±92.73①36.85±43.63 t手术时间/min 132±29.58 141±40.72 N男/N女4/20 7/13 N合并甲功异常44

3.22组患者危象发生情况比较表3结果显示：

强肌健力组出现1例危象患者，危象发生率为4.16%，常规治疗组出现2例危象患者，危象发生率为10.00%，2组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究总的危象发生率为6.82%，明显低于同期国内外水平。

表3　2组患者危象发生率比较Table 3 Comparison of postoperative myasthenic crisis incidence of both groups

3.3出现危象与未出现危象患者的术后住院时间比较表4结果显示：出现危象组的平均住院时间为13.33 d，较未出现危象组的6.70 d显著延长，2组比较，差异有统计学意义（P＜0.01），说明出现肌无力危象不仅会延长术后住院时间，同时还增加患者的痛苦和总的住院费用。

表4　出现危象与未出现危象患者的术后住院时间比较Table 4 Comparison of postoperative hospitalization days of patients with or without myasthenic crisis（±s）

表4　出现危象与未出现危象患者的术后住院时间比较Table 4 Comparison of postoperative hospitalization days of patients with or without myasthenic crisis（±s）

注：术后住院时间，指患者从手术到出院的时间；①P＜0.01，与未出现危象组比较

组别出现危象组未出现危象组N33 9 t术后住院时间/d 13.33±1.15①6.70±2.37

3.42组患者术前服用激素的情况比较表5结果显示：2组患者服用激素情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5　2组患者术前服用激素的情况比较Table 5 Comparison of the patients with or without preoperative oral medication of prednisolone n（p/%）

3.52组患者术前术后中性粒细胞、淋巴细胞及NLR比较表6结果显示：术前，2组除LYM差异有统计学意义（P＜0.05）外，其他指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后，2组各项指标均有所改善（P＜0.05），且强肌健力组在改善NLR、NEU%、LYM、LYM%方面均优于常规治疗组（P＜0.05）。

3.6术前口服激素与未口服激素患者术前术后中性粒细胞、淋巴细胞及NLR比较表7结果显示：术前口服激素患者的术前NLR、NEU水平均高于未口服激素患者（P＜0.05），其他指标差异无统计学意义（P＞0.05）。术后，术前口服激素患者与未口服激素患者的各项指标均有所改善（P＜0.05），但组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表6　强肌健力组与常规治疗组术前术后中性粒细胞、淋巴细胞及NLR比较Table 6　Comparison of neutrophil count，lymphocyte count and their percentage of both groups before and after operation　（±s）

表6　强肌健力组与常规治疗组术前术后中性粒细胞、淋巴细胞及NLR比较Table 6　Comparison of neutrophil count，lymphocyte count and their percentage of both groups before and after operation　（±s）

注：2组各有1例患者因术前中性粒细胞水平高于正常值而予以剔除；①P＜0.05，与术前比较；②P＜0.05，与常规治疗组比较

组别强肌健力组N常规治疗组19 19 23 23时间术前术后术前术后NLR 1.69±0.64 13.46±7.59①②1.65±0.91 8.41±5.39①NEU 3.94±1.97 13.58±5.70①4.48±2.10 11.73±4.15①NEU% 54.60±10.80 84.72±8.90①②53.79±9.93 75.13±15.86①LYM 2.35±0.77②1.16±0.44①②2.88±0.80 1.79±0.97①LYM% 35.50±9.81 8.73±6.34①②37.07±9.43 12.90±6.59①

表7　术前口服激素与未口服激素患者术前术后中性粒细胞、淋巴细胞及NLR比较Table 7　Comparison of neutrophil count，lymphocyte count and their percentage of patients with or without oral use of prednisolone before operation　（±s）

表7　术前口服激素与未口服激素患者术前术后中性粒细胞、淋巴细胞及NLR比较Table 7　Comparison of neutrophil count，lymphocyte count and their percentage of patients with or without oral use of prednisolone before operation　（±s）

注：2例口服激素患者因术前中性粒细胞水平高于正常值而予以剔除；①P＜0.05，与术前比较；②P＜0.05，与未口服激素组比较

组别口服激素组N未口服激素组17 17 25 25时间术前术后术前术后NLR 2.01±0.98②10.85±7.21①1.45±0.48 11.40±7.13①NEU 5.40±2.43②13.79±6.18①3.36±1.15 12.03±4.17①NEU% 57.68±12.25 77.03±17.51①51.89±8.19 82.66±9.13①LYM 2.90±0.98 1.68±1.05①2.38±0.63 1.29±0.50①LYM% 33.62±11.71 11.25±6.96①37.98±7.52 10.18±6.64①

3.7病程与术前术后NLR水平相关性散点图图1～图2结果显示：患者病程长短与术前、术后NLR水平无明显相关性。

图1　病程（月数）与术前NLR相关性散点图Figure 1 Correlation of preoperative NLR with the course of disease

图2　病程（月数）与术后NLR相关性散点图Figure 2 Correlation of postoperative NLR with the course of disease

4　讨论

4.1POMC的发生率及危象因素POMC是MG术后的严重并发症，国外最新研究提示术后危象的发生率为12%～34%［1］。有学者认为术前有肌无力危象病史的延髓型MG患者，术前AChR Ab水平高于100 mmol/L，术中失血量大于1 L均是POMC的独立危险因素［1］。

4.2POMC的预防国内学者杨立信等［4］总结了58例行胸腺切除治疗的MG患者的临床资料发现，围术期采用以免疫球蛋白静滴为主的短期免疫治疗，如术前3 d均给予免疫球蛋白静滴，每天400 mg/kg，可明显减少术后危象的发生。Yamada等［5］在对131例患者的回顾性研究中发现，术前应用高剂量泼尼松（100 mg/d）的患者的POMC发生率明显低于常规对照组（2.9%vs 12.2%，P = 0.045），从而得出结论：术前口服大剂量泼尼松可有效预防POMC的发生。本研究结果提示：加大激素的服用量并不能有效预防POMC，故患者最大激素服量仅为40 mg/d。相比免疫球蛋白的昂贵价格及大剂量的激素副作用，中医药优势明显。

4.3NLR指标的研究现状NLR即中性粒细胞与淋巴细胞比值。炎症在肿瘤的发生发展中起着重要的作用。最近，越来越多的研究认为实体肿瘤更接近一种全身炎症状态，认为该比值对预测直肠癌、胃癌及非小细胞肺癌的术后疗效有一定的价值［6］。高的NLR水平相比低的NLR水平往往预示着炎症反应的存在。粒细胞主要由中性粒细胞及淋巴细胞构成，升高的中性粒细胞数量也因为肿瘤生长提供充足的环境而从另外一方面反映肿瘤的进展［7］。Jensen等［8］在对121例局限性肾癌患者的研究中发现，瘤内中性粒细胞的存在与肿瘤大小密切相关，是患者预后不良的独立相关因素。同时，对于小细胞肺癌、黑色素瘤及结直肠癌患者来说，外周血中中性粒细胞水平升高，往往提示预后不良［9-11］。淋巴细胞与细胞凋亡及细胞因子的产生密切相关，细胞因子可通过免疫应答有效抑制肿瘤细胞的增殖及转移［7］。最近研究［12］表明：对于正在行化学治疗的乳腺癌患者来说，通过免疫治疗，纠正存在的淋巴细胞减少症，可有效改善患者的预后。Ege等［13］在对537例新发的未经治疗的多发性骨髓瘤患者的淋巴细胞数量的回顾性调查分析中发现，未经治疗前患者的淋巴细胞总数大于1.4×109/L时，其总的生存时间明显优于低于此水平的患者。

He等［14］在对1410例鼻咽癌患者治疗前的NLR及中性粒细胞、淋巴细胞百分比的回顾性调查分析中发现，高的中性粒细胞百分比、低的淋巴细胞百分比及高的NLR值均是预后不良的独立因素。NLR亦可用来预测结直肠癌的术后生存情况，Chua等［15］认为出现转移的结直肠癌患者如NLR＞5，则总体生存率明显低于NLR＜5的患者，此类患者化疗1个疗程后，通过阻断IL-6的抗体介导的抗炎治疗可有效降低NLR水平，从而有效延长无进展生存率。Ding等［16］在对141例行手术治疗的Ⅱ期结肠癌患者的回顾性研究中发现，术前NLR＞4的患者无进展生存率明显劣于NLR＜4的患者，并以此提出NLR可用于术前是否需进行新辅助化疗的辅助参考指标。Ohno等［17］在对250例行手术治疗的非转移性肾透明细胞癌的患者的术前术后NLR指标进行对比分析后发现，在术后10年无复发生存率方面，术前NLR低于2.7的患者有着明显的生存优势。根椐术后NLR的大小，又可将术前NLR高于2.7的患者分为2组，术后NLR高于2.7的患者预后更好。总的来说，术前NLR的低水平及术后NLR的高水平均预示着良好的预后。

本研究中，强肌健力组患者表现出无论是术前还是术后的低淋巴细胞水平，宏观上来讲可能因其通过调节免疫水平而达到改善患者症状的临床效果。MG患者术后的高NLR水平可能为预后良好的重要预测指标，但受现阶段研究水平限制未能做出进一步解释。

4.4研究存在的不足POMC发生率方面，强肌健力组的发生率明显低于常规治疗组，但受样本量限制，两者之间发生率差异无统计学意义；此外，本研究为回顾性研究，难免存在主观偏倚，故强肌健力方在防止POMC方面的有效性仍需大样本的随机对照试验加以验证。

4.5展望强肌健力方已被广泛应用于MG的药物治疗中，同时在抢救MG危象患者方面也取得了确切的疗效，POMC发生率约在12%～34%左右，重症监护及呼吸机的使用虽有效减少了危象后的病死率，但发生危象后患者往往需要气管插管进行机械通气，增加了患者的痛苦，延长了患者总的术后住院时间。如何通过术前药物干预减少POMC的发生有着较大的临床价值，强肌健力法或可成为较好的备选研究主体。强肌健力组相比常规对照组出现的高NLR现象绝非偶然，说明强肌健力法干预下的独特特点，无论对今后强肌健力法的研究，还是对中性粒细胞与淋巴细胞比值的研究都将产生积极的意义。

参考文献：

［1］Watanabe A，Watanabe T，Obama T，et al.Prognostic factors for myasthenic crisis after transsternal thymectomy in patients with myasthenia gravis［J］.J Thorac and Cardiovasc Surg，2004，127 （3）：868.

［2］中华医学会神经病学分会神经免疫学组，中国免疫学会神经免疫学分会.中国重症肌无力诊断和治疗专家共识［J］.中国神经免疫学和神经病学杂志，2011，18（5）：368.

［3］Jaretzki A I，Barohn R J，Ernstoff R M，et al.Myasthenia gravis：Recommendations for clinical research standards［J］.Ann Thorac Surg，2000，70（1）：327.

［4］杨立信，王志农，吴涛，等.围手期免疫针对性缓解治疗预防重症肌无力术后危象［J］.中华胸心血管外科杂志，2008，24 （1）：30.

［5］Yamada Y，Yoshida S，Suzuki H，et al.Efficacy of perioperative high-dose prednisolone therapy during thymectomy in myasthenia gravis patients［J］.J Cardiothorac Surg，2013，8（1）：226.

［6］Liu H，Liu G，Bao Q，et al.The baseline ratio of neutrophils to lymphocytes is associated with patient prognosis in rectal carcinoma［J］.J Gastrointest Cancer，2010，41（2）：116.

［7］Absenger G，Szkandera J，Pichler M，et al.A derived neutrophil to lymphocyte ratio predicts clinical outcome in stage ⅡandⅢcolon cancer patients［J］.Br J Cancer，2013，109（2）：395.

［8］Jensen H K，Donskov F，Marcussen N，et al.Presence of intratumoral neutrophils is an independent prognostic factor in localized renal cell carcinoma［J］.J Clin Oncol，2009，27（28）：4709.

［9］Paesmans M，Sculier J P，Lecomte J，et al.Prognostic factors for patients with small cell lung carcinoma［J］.Cancer，2000，89 （3）：523.

［10］Schmidt H，Bastholt L，Geertsen P，et al.Elevated neutrophil and monocyte counts in peripheral blood are associated with poor survival in patients with metastatic melanoma：a prognostic model［J］.Br J Cancer，2005，93（3）：273.

［11］Michael M，Goldstein D，Clarke S J，et al.Prognostic factors predictive of response and survival to a modified folfox regimen：importance of an increased neutrophil count［J］.Clin Colorectal Cancer，2006，6（4）：297.

［12］Nieto Y，Nawaz S，Shpall E J，et al.Long-term analysis and prospective validation of a prognostic model for patients with high-risk primary breast cancer receiving high-dose chemotherapy ［J］.Clin Cancer Res，2004，10（8）：2609.

［13］Ege H，Gertz M A，Markovic S N，et al.Prediction of survival using absolute lymphocyte count for newly diagnosed patients with multiple myeloma：a retrospective study［J］.Br J Haematol，2008，141（6）：792.

［14］He J，Shen G，Ren Z，et al.Pretreatment levels of peripheral neutrophils and lymphocytes as independent prognostic factors in patients with nasopharyngeal carcinoma［J］.Head & Neck，2012，34（12）：1769.

［15］Chua W，Charles K A，Baracos V E，et al.Neutrophil/ lymphocyte ratio predicts chemotherapy outcomes in patients with advanced colorectal cancer［J］.Br J Cancer，2011，104（8）：1288.

［16］Ding P，An X，Zhang R，et al.Elevated preoperative neutrophil to lymphocyte ratio predicts risk of recurrence following curative resection for stage Iia colon cancer［J］.Int J Colorectal Dis，2010，25（12）：1427.

［17］Ohno Y，Nakashima J，Ohori M，et al.Followup of Neutrophilto -lymphocyte ratio and recurrence of clear cell renal cell carcinoma［J］.J Urol，2012，187（2）：411.

【责任编辑：陈建宏】

Effect of Muscle-strengthening Therapy on Myasthenia Gravis Patients After Extended Thymectomy

WANG Jiyong，LIU Yanzhong，GUO Yaxiong，YANG Ming，SHEN Chunhui，WU Zhiyu，SUN Zhijia，WANG Zhenhui
（Dept.of Thoracic Cardiovascular Surgery，the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405 Guangdong，China）

Abstract：Objective To evaluate the effect of the preoperative use of muscle -strengthening therapy on preventing postoperative crisis of myasthenia gravis（MG）and on neutrophil lymphocyte ratio（NLR），and to explore the prognostic value of NLR for MG.Methods The detailed clinical data of 44 MG patients after extended thymectomy admitted from November of 2011 to January of 2015 were retrospectively reviewed.Patients were divided into observation group（24 cases）and control group（20 cases）.Both groups had extended thymectomy，and also the control group was given prednisolone orally and the observation group was treated with oral use of herbal medicine with the actions of strengthening spleen and muscle power.The clinical outcomes included postoperative myasthenic crisis incidence and NLR before and after operation.Results Postoperative myasthenic crisis occurred in 3 cases，and one was from the observation group and 2 were from the control group，with an overall incidence of 6.82%，which was lower than the oversea and domestic current level.The 3 cases of postoperative myasthenic crisis recovered and then discharged from the hospital after invasive mechanical ventilation.The postoperative NLR of observation group was higher than the control group（P＜0.05）.Conclusion The results indicated that muscle-strengthening therapy can decrease the incidence of postoperative myasthenic crisis.However，for the sample size was small，its effectiveness should be further verified by randomized clinical trial with large sample size.

Key words：myasthenia gravis；extended thymectomy；myasthenic crisis；muscle-strengthening therapy

中图分类号：R746.1

文献标志码：A

文章编号：1007-3213（2016）03 - 0293 - 06

DOI：10．13359/j．cnki．gzxbtcm．2016．03．002

收稿日期：2015-11-10

作者简介：王继勇（1971-），男，硕士，副主任医师；E-mail：13802447736@139.com