2-苯甲酰氨基-3（2-氧代环戊基）丙酸甲酯的简便合成工艺

陈　捷，周章兴，季友卫，李坚军*（.浙江工业大学药学院，国家化学原料药合成工程技术研究中心，杭州　3004；.浙江昌明药业有限公司，浙江　天台　3300）



2-苯甲酰氨基-3（2-氧代环戊基）丙酸甲酯的简便合成工艺

陈捷1，周章兴2，季友卫2，李坚军1*
（1.浙江工业大学药学院，国家化学原料药合成工程技术研究中心，杭州310014；2.浙江昌明药业有限公司，浙江天台321300）

摘要研究了雷米普利关键中间体2-苯甲酰氨基-3（2-氧代环戊基）丙酸甲酯的合成工艺，以丝氨酸为起始原料，经羧酸的酯化反应，苯甲酰氯酰化反应，酯基消除反应，以及迈克尔加成反应合成目标产物2-苯甲酰氨基-3（2-氧代环戊基）丙酸甲酯。重点考察了酰化反应和酯基消除反应的影响因素。结果表明，酰化反应的较优反应条件为：以乙酸乙酯作为溶剂，三乙胺作为碱；酯基消除反应的较优条件为：以甲醇为溶剂，碱DBU与2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯的投料摩尔比为1.5。该工艺总收率达到42％，收率较高、操作简便、环境友好，具有一定的产业化价值。

关键词2-苯甲酰氨基-3（2-氧代环戊基）丙酸甲酯；雷米普利；丝氨酸；酰化反应；酯基消除反应

*通讯联系人。电子邮件：lijianjun＠zjut.edu.cn

雷米普利是由德国赫斯特公司于1989年研发上市的一类非巯基血管紧张素转化酶抑制剂，迄今已在80多个国家销售［1］。它广泛应用于高血压、充血性心力衰竭和急性心肌梗死。雷米普利被人体吸收后水解成雷米普利拉而发挥作用，它能够抑制ACE和持续减少血管紧张素Ⅱ直接或间接地扩张外周血管，降低血管阻力，有较好的血流动力学作用［2］。

2-苯甲酰氨基-3（2-氧代环戊基）丙酸甲酯是合成雷米普利的关键中间体，其结构式为：

近年来，随着高血压患者的逐年增多，雷米普利的市场需求量不断增加。雷米普利关键中间体的合成工艺报道较多。1986年，先灵葆雅公司最早提出了1条以N-环戊烯吗啉与氯乙腈为原料合成关键中间体的路线，该路线操作简便，但会生成有毒的亚硝酸，工业化生产较困难［3］。2009年，瑞科公司报道了1种方法，以氰基乙酸乙酯为原料，通过缩合反应、迈克尔加成等步骤合成关键中间体，这种工艺反应较温和、原料易得、收率较高，具有一定的工业化生产价值［4］。此外，关于中间体的拆分方法也有较多的报道。Sarakinos等人设计了在大肠杆菌中表达基因得到S手性中间体的方法［5］；阿尔蒂医疗公司也使用过一种碱性丝氨酸肽链内切酶高选择性地转化出S手性中间体的路线［6］。

为了有效改善工艺上存在的成本、污染等问题，笔者课题组设计了以丝氨酸为原料通过酯化反应、酰化反应、酯基消除反应、迈克尔加成反应合成2-苯甲酰氨基-3（2-氧代环戊基）丙酸甲酯的合成路线［7-10］。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

Varian NMR-400 MHz型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，四甲基硅烷作内标），真空干燥箱，ZF-I型三用紫外分析仪，化合物的熔点用Buchi B-540熔点仪测定（温度未经校正），低温恒温浴槽，旋转蒸发仪，循环水式真空泵。

所有原料及溶剂均为商品试剂，所有反应均使用TLC跟踪，TLC板使用硅胶GF 254与羧甲基纤维素钠自制，使用前活化。

1.2合成实验

1.2.1丝氨酸甲酯盐酸盐的合成

在100 mL三口瓶中加入甲醇30 mL，-10℃机械搅拌，缓慢滴加氯化亚砜8.8 g（74 mmol）。滴加完毕后，继续搅拌1 h。缓慢加入丝氨酸6.0 g（57 mmol），升温回流反应9 h。反应式为：

反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去甲醇与氯化亚砜后得到白色固体8.32 g，收率93.2％。

熔点133～134℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：5.86～5.47（m，1H），4.14～4.07（m，1H），3.86～3.80（m，2H），3.74（s，3H）。MS（ESI）m/z：120.0［M-Cl］+。

1.2.22-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯的合成

在150 mL三口瓶中加入丝氨酸甲酯盐酸盐6.0 g（38 mmol）、乙酸乙酯50 mL，冰水浴机械搅拌。缓慢滴加三乙胺13.4 g（133 mmol），滴加完毕后开始滴加苯甲酰氯（PhCOCl）12.3 g（87 mmol）。苯甲酰氯滴加完毕后继续搅拌反应2 h。反应式为：

反应结束后，先加100 mL水洗，再用饱和碳酸氢钠溶液洗至弱碱性，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩除去溶剂得到红棕色黏稠液体。以二氯甲烷和石油醚混合溶剂（体积比1：3）重结晶得到白色针状晶体6.31 g，收率51.1％。

熔点116～118℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.99～7.97（m，2H），7.81～7.79（m，2H），7.56～7.49（m，2H），7.45～7.41（m，4H），7.10（d，J=6.0 Hz，1H），5.18 （dt，J=7.6，4.0 Hz，1H），4.76（d，J=7.6 Hz，1H），3.83（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：169.2，166.3，165.5，132.9，131.4，129.2，128.2，128.0，126.7，64.7，58.6，53.2，52.8，18.9。MS（ESI）m/z：350.1［M+Na］+。

1.2.32-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯的合成

在100 mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯3.0 g（9 mmol），二氯甲烷20 mL，冰水浴中机械搅拌。缓慢滴加1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）2.1 g（13.5 mmol），滴毕后继续反应1.5 h。反应式为：

反应结束后，以20 mL水洗，浓缩除去溶剂得无色黏稠液体1.63 g，收率91.4％。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.53（s，1H），7.83～7.80（m，2H），7.54～7.43（m，3H），6.77（d，J=1.2 Hz，1H），5.97（d，J=1.2 Hz，1H），3.86（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：164.8，163.8，133.6，131.4，130.5，128.2，126.4，108.4，60.3，53.1，14.6。MS（ESI）m/z：228.0［M+ Na］+。

1.2.42-苯甲酰氨基-3（2-氧代环戊基）丙酸甲酯的合成

在100 mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯2.1 g（10 mmol），甲醇20 mL，N-环戊烯吗啉1.8 g（12 mmol），升温回流机械搅拌。2 h后减压浓缩除去甲醇，加入醋酸水溶液40 mL（质量分数20％）升温继续回流4 h。反应式为：

反应结束后，冷却至室温后分层，加入20 mL乙酸乙酯萃取。有机层以饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥后减压浓缩得到白色固体2.72 g，收率94.2％。

熔点149～150℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.90～7.85（m，2H），7.80（s，1H），7.52～7.26（m，3H），4.87～4.72（m，1H），3.77（s，3H），2.51～1.90（m，7H），1.89～1.60（m，2H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：172.3，167.1，166.7，131.5，128.3，127.0，52.5，51.5，47.1，37.6，32.1，30.5，20.7。MS（ESI）m/z：312.1［M+Na］+。

2　结果与讨论

在该合成工艺中，丝氨酸甲酯盐酸盐与2-苯甲酰氨基-3（2-氧代环戊基）丙酸甲酯的合成操作简单，收率较高，因此只对酰化反应和酯基消除反应进行优化和讨论。

2.1合成2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯

2.1.1反应溶剂的选择

使用实验室制备的丝氨酸甲酯盐酸盐，以苯甲酰氯为酰化试剂，考虑到质子性溶剂会发生较多的副反应，选择了几种非质子性溶剂进行了筛选，结果见表1。

表1 反应溶剂对酰化反应收率的影响Tab 1 Effect of solvent on product yield of acylation reaction

由表1可知，当选择乙腈时，收率偏低，而使用醚类的非质子溶剂四氢呋喃和1，4-二氧六环时，收率均很低。选用苯类的甲苯与对二甲苯时，收率也不够可观。乙酸乙酯与二氯甲烷的收率相对较高，它们对产物的溶解性良好，纯化损失较小。综合上述实验结果，选择乙酸乙酯为较优的反应溶剂。

2.1.2碱的选择

选择溶剂乙酸乙酯后，考察了常用有机碱对酰化反应的影响，结果见表2。

表2 碱对酰化反应收率的影响Tab 2 Effect of base on product yield of acylation reaction

由表2可知，DBU与二异丙基乙胺的收率较低，而吡啶与三乙胺收率较高。它们均为叔胺类有机碱，能吸收一分子HCl，成盐酸盐后在水中溶解性良好，容易除去。吡啶与三乙胺的盐酸盐生成速率更快，使反应较快地进行。综合上述实验结果，选择三乙胺为较优的碱。

2.2合成2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯

2.2.1反应溶剂的选择

使用实验室制备的2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯经过酯基消除反应得到2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯，考察了不同的溶剂对反应的影响，结果见表3。

表3 反应溶剂对酯基消去反应收率的影响Tab 3 Effect of solvent on product yield of ester group elimination reaction

由表3可知，当选择甲醇、乙醇和二氯甲烷作溶剂时有着较高的收率。甲醇与乙醇易与DBU发生质子交换，使得苯甲酸更快地与DBU成盐脱去，促进产物的形成。酯类溶剂甲酸甲酯、乙酸乙酯不会与DBU发生质子交换，反应收率较低。综上，选择甲醇为较优的反应溶剂。

2.2.2DBU用量的选择

在确定了反应溶剂后，对DBU的用量（与2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯的摩尔比）进行了优化，结果见表4。

表4 DBU用量对酯基消去反应收率的影响Tab 4 Effect of DBU consumption on product yield of ester elimination reaction

由表4可知，对DBU的用量进行优化时，发现投料摩尔比为1时，收率较低，可能是原料还未反应完全；当投料摩尔比为1.5与2时，收率有了较大的提高，反应基本完全，但考虑到成本因素，选择摩尔比1.5的DBU投料量为较优条件。

3　结论

研究了以丝氨酸为原料经酯化反应、酰化反应、酯基消除反应、迈克尔加成反应得到2-苯甲酰氨基-3（2-氧代环戊基）丙酸甲酯的工艺，总收率达到42％。同时对该工艺中酰化反应和酯基消除反应中的反应溶剂、碱的选择及用量进行了优化。结果表明，酰化反应的较优反应条件为：以乙酸乙酯作为溶剂，三乙胺作为碱。酯基消除反应的较优条件为：以甲醇为溶剂，碱DBU与2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯的投料摩尔比为1.5。

该条工艺路线原料易得、反应条件温和、工艺简单，可为雷米普利关键中间体合成的产业化提供借鉴。

参考文献

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综述

中图分类号TQ225.24+1

文献标识码ADOI 10.3969/j.issn.1006-6829.2016.01.010

收稿日期：2015-02-25