地高辛对全因死亡率影响的荟萃分析

庄义浩 吴华雄 卢 章 李文静

(深圳市第二人民医院心血管内科，广东 深圳 518035)



·论著·

地高辛对全因死亡率影响的荟萃分析

庄义浩*吴华雄 卢 章 李文静

(深圳市第二人民医院心血管内科，广东 深圳 518035)

目的:荟萃分析地高辛对全因死亡率的影响。方法：收集Medline以及Cochrane数据文献，通过I2统计量进行异质性检验，用随机效应模型分析地高辛对全因死亡的风险，得到合并效应指标风险比及其 95%可信区间。结果：最终纳入文献 10篇，总样本量24 865人，地高辛组的全因死亡率风险与对照组并无明显差异(HR1.04，95%CI0.85～1.28，P=0.68)。结论：临床应用中地高辛并未显著升高全因死亡率。

地高辛；全因死亡率；荟萃分析

迄今为止地高辛在临床的应用已经超过200年。在临床上，地高辛被广泛应用于心力衰竭的患者，尤其是合并房颤者。地高辛的治疗窗口小，在体内受药物相互作用的影响大，需要长期监测血药浓度以免中毒。尽管国内外指南对地高辛的应用有所推荐，关于地高辛预后评价的循证医学依据较少。DIG试验是最大型的关于地高辛随机对照试验，该试验入选左室功能不全(左室射血分数<0.45)的窦性心律者6 800例，平均随访3年，基础治疗主要包括利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂。于对照组相比，地高辛组并不影响全因死亡率(34.8% vs 35.1%)，但能减少因心力衰竭而住院的发生率[1]。基于DIG试验的研究结果，2012年ESC心力衰竭指南予以地高辛IIb推荐，B级证据[2]；与此同时，2012年ESC心房颤动指南予以地高辛IIa推荐，B级证据[3]。另一方面，2013年ACCF/AHA心力衰竭指南则予以地高辛IIa推荐，B级证据[4]。近年来，有队列研究和回顾性分析指出地高辛应用可增加死亡率。鉴于此，有必要使用荟萃分析来阐述来评估地高辛在随机临床试验的应用对全因死亡率的影响及其原因分析。

1 资料与方法

1.1 研究选择

本组对至2015年10月为止所有Medline或Cochrane协作网收录的地高辛相关以英文写作的研究全面检索。检索策略为主题词联合自由词，具体包括地高辛(digoxin)、慢性心力衰竭(chronic heart failure)、心房颤动(atrial fibrillation)、全因死亡率(all-cause mortality)、心血管死亡率(cardiovascular mortality)等关键词，不设年限。初步检索结果由两位独立研究者分别评估，有分歧时全体作者讨论决定。纳入标准：同行评议期刊公开发表的有关地高辛的临床研究，试验设计合理，研究对象明确，有年龄、性别等基线指标的描述等。排除标准:数据不完整、数据库重复或不包含全因死亡率为终点事件的临床研究。所有研究的质量评估使用Cochrane协作网推荐的偏倚风险工具，包括7个域即随机分配、分配隐藏、受试者和实施者盲法、评估者盲法、丢失结局数据、发表偏倚以及其他偏倚。本荟萃研究严格参照PRISMA声明执行。

1.2 统计学分析

按照荟萃分析的要求提取和整理数据，录入数据库 ，并根据需要进行整理和适当的数据转化。所有统计学分析通过REVMAN5.3完成。异质性评估方法包括Q检验和I2检验。以齐性检验决定选用固定效应模型或随机效应模型。如齐性检验P>0.05时，认为多项独立研究具有同质性，选用固定效应模型。如齐性检验P≤0.05，则选择随机效应模型。全因死亡率的评估选择风险比(OR)和95%置信区间(CI)。以森林图表示汇总研究，以漏斗图评估发表偏倚风险。亚组分析包括心房颤动组和慢性心力衰竭组。敏感性分析选择近10年的临床试验重新评估。

2 结 果

总共1766个检索结果中筛选出符合标准的10篇随机临床试验研究[5-13]。其中，Medline数据库检索1 144篇文献，Cochrane检索622篇文献。去除重复文献后余下1112篇文献。两位作者分别独立浏览题目和摘要后去除内容不符的文献965篇，全文阅读后137篇文献未纳入全因死亡率作为终点事件而筛除。经集体讨论评估后最终选用10个随机临床试验，检索流程见图1。本荟萃研究最终共入选24 865名病例。表1概况入选临床试验的基本特征。本文入选所有随机临床试验均采用全因死亡率作为终点事件，检测方式和评价终点事件的方式基本相同。

Medline检索1144篇文献Cochrane检索622篇文献初步筛选出1112篇文献通过题目和摘要排除965篇文献全文评估147篇临床研究是否符合入组标准最终10篇临床研究进入荟萃分析排除重复数据库的137篇文献

图1 研究纳入流程图

异质性评估提示本荟萃分析所有入选研究存在异质性，故决定予以选择随机效应模型。所有10个临床试验的24 865病例荟萃分析提示地高辛组的全因死亡率风险与对照组并无明显差异(HR 1.04，95%CI0.85～1.28，P=0.68)，见图2。亚组分析结果如下，3个临床试验收录心房颤动的16 396名病例，地高辛组与对照组风险比0.73，95%CI0.28～1.89，P=0.51。7个试验收录心力衰竭的8469名病例，地高辛组与对照组风险比0.99，95%CI0.90～1.09，P=0.81。其中，心房颤动亚组的3个临床试验存在较大异质性(P=0.02)，而心力衰竭组并无显著异质性(P=0.94)。敏感性分析提示最近10年符合现实世界小剂量地高辛应用策略下亦无升高全因死亡率(HR 0.98，95%CI0.67～1.44，P=0.93)。漏斗图提示并无显著的发表偏倚风险，图3。

表1 纳入文献的基本资料

图2 森林图汇总地高辛在临床试验全因死亡率的影响

图3 漏斗图评价偏倚风险

3 讨 论

本组报道的是国外最新的地高辛相关荟萃分析，共收录10个临床试验24 865病例。荟萃分析结果提示当前地高辛的应用并不升高治疗组的全因死亡率，尤其是当今已经普遍选择小剂量的日地高辛剂量，且有定期检测血地高辛浓度和电解质水平。亚组分析结果发现在心房颤动亚组与心力衰竭亚组的预后相似。本组分析原因可能是与地高辛的心血管药理机制相关，它有正性肌力作用，能提高心输出量，降低肺毛细血管楔压，另一方面有拟迷走神经电生理作用，具有负性变时作用。因此，对于心力衰竭以及心房颤动的患者都有益处。众所周知，地高辛治疗窗口小，在临床应用中需要定期检测血药浓度，带来一定的经济负担和风险[14]。事实上，已有研究指出即使严格控制在治疗窗口内，地高辛血药浓度也与全因死亡率呈正相关。更有研究指出，心房颤动者复律前有使用过地高辛者，短期内再发心房颤动的风险升高2倍。尤其值得注意的是，地高辛有致心律失常作用，既可诱发阵发性房性心律失常以及室性心律失常，后者包括双向性室性心动过速和尖端扭转型室性心动过速，也可诱发严重的缓慢性心律失常，尤其是电解质紊乱时出现高度房室传导阻滞。不仅如此，药物相互作用也同样不容忽视，合用影响P糖蛋白转运系统的药物可改变地高辛浓度，可能增加地高辛毒副作用[15-16]。近期公布的研究所示，决奈达隆在心房颤动的应用中死亡率显著高于对照组而导致试验提前终止。事后分析显示，决奈达隆组的大部分死亡病例都有合用地高辛[11]。

本组的荟萃分析局限性在于不同临床试验间存在的异质性。尽管如此，本组收录大量的病例来建立荟萃分析，加强本荟萃分析的结果可信度。此外，各试验的地高辛血药浓度也是需要注意的环节。本文纳入的临床试验均为纳入欧美人种，保证了研究结果的同质性，目前尚欠缺亚洲人种的相关数据。期待将来有更多的随机对照试验探讨地高辛的临床效用和安全性，以提供更可靠的循证医学依据，确定地高辛在心房颤动或心力衰竭中的最佳血药浓度。

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(本文编辑:郑 颖)

Effect of Digoxin on the rate of all-cause mortality:A meta-analysis

ZhuangYihao*,WuHuaxiong,LuZhang,LiWenjing

(CardiologyDepartment，ShenzhenSecondMunicipalPeople’sHospital,Shenzhen,Guangdong518035,China)

*Correspondingauthor：mimi88838@sina.com

Objective:To investigate the effect of Digoxin on rate of all-cause mortality by meta-analysis. Methods:The articles were collected from Medline and Cochrane databases. Heterogeneity was analyzed by I2statistics. The risk of Digoxin on all-cause mortality was analyzed by random effect model to give the hazard ratio (HR) of combined effect indicators and its 95% confidence interval. Results:Ten studies were included finally,with a total sample size of 24865. There was no significant difference in the risk of all-cause mortality between the Digoxin group and the control group (HR1.04,95%CI0.85～1.28,P=0.68). Conclusion:Use of Digoxin in clinical practice does not significantly increase the all-cause mortality.

digoxin; all-cause mortality; meta-analysis

10.3969/j.issn.1008-1836.2016.03.003

R541.75

A

2095-9664(2016)03-0011-04

2016-02-15)

*通讯作者：Email:mimi88838@sina.com