不同剂量维生素D加钙防治围绝经期妇女骨质疏松症的安全性研究*

李鸿霞冷思宏张光辉朱翠凤周见昕陈李桃叶悦坤雷莉



不同剂量维生素D加钙防治围绝经期妇女骨质疏松症的安全性研究*

李鸿霞①冷思宏②张光辉②朱翠凤②周见昕②陈李桃②叶悦坤②雷莉②

【摘要】目的：观察不同剂量维生素D加钙防治围绝经期妇女骨质疏松症的疗效和安全性。方法：选取2015年1月-2016年3月经骨密度（BMD）测量诊断为骨量减少或骨质疏松的围绝经期妇女91例为观察对象，随机分为3组，低剂量组30例给予维生素D 250国际单位+元素钙1200 mg，中剂量组31例给予维生素D 450国际单位+元素钙1281 mg，高剂量组30例给予和维生素D 850国际单位+元素钙1443 mg，均每天口服，连续6个月。观察患者干预前后临床疼痛症状改善情况，并测定用药前后骨密度，骨代谢生化指标。结果：治疗6个月后，高剂量组的总有效率高于低剂量组，中、高剂量组的BMD值分别较治疗前增加，骨碱性磷酸酶（B-ALP）较治疗前明显下降，而25-羟基维生素D较治疗前明显上升，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：中、高剂量组的维生素D加钙对于防治围绝经期妇女骨质疏松症临床疗效好，安全性高，能够改善骨痛症状，增加骨密度和体内维生素D水平，对临床用药具有指导意义。

【关键词】维生素D； 围绝经期； 骨质疏松症； 钙剂； 安全有效摄入量

①广东省深圳市光明新区中心医院 广东 深圳 518107

②广东省深圳市恒生医院

Medical Innovation of China，2016，13（16）：017-020

First-author's address：Guangming New District Central Hospital，Shenzhen 518107，China

围绝经期妇女骨质疏松症属于原发性骨质疏松症，是指围绝经期和绝经后妇女卵巢功能的衰退，雌激素水平下降，骨量从逐渐丢失到大量丢失，随着骨量的丢失，骨微结构破坏，骨强度降低，骨脆性和骨折危险度增加为其特征［1-2］。对于绝经后和老年性骨质疏松症的治疗和预防，目前主张多种措施并举，其中第1步就是要保证足够的营养，尤其要保证钙剂和维生素D的摄入［3-4］。本研究拟观察不同剂量维生素D加钙剂干预围绝经期妇女骨质疏松症的药效学及安全性，得出一个比较合适的用药剂量，为围绝经期妇女骨质疏松症的临床防治提供依据。

1　资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1月-2016年3月在深圳恒生医院更年期门诊经骨密度（BMD）测量诊断为骨量减少或骨质疏松的围绝经期及绝经后期妇女91例为观察对象，年龄45～70岁，伴有腰背或腰膝疼痛，不耐久立和劳作，或全身骨骼疼痛，伴酸软、乏力等临床表现。随机分为低剂量组30例，中剂量组31例，高剂量组30例，三组患者均由专人进行病史询问、身体检查和相应的实验室检查。剔除条件：（1）近3月内服用过可能影响骨代谢的药物，或长期服用其他有关治疗药物，不能立即停用者；（2）合并有心血管、肝肾、造血系统和内分泌系统等严重原发疾病及精神病患者；（3）未能按规定服药或对多种药物过敏，或资料不全难以对疗效，或安全性进行判定者。本研究经医院伦理委员会批准，观察对象均自愿参加，并签署知情同意书，观察期间膳食结构与生活方式不变。本研究为随机、开放、平行对照的临床试验，期限6个月。治疗前为观察开始时，治疗后为服药3个月后，6个月后观察结束时。三组妇女的年龄、身高、体重等一般资料比较，差异均无统计学意义（t=0.21～1.07，P＞0.05），见表1。

表1　三组患者的一般资料比较（±s）

表1　三组患者的一般资料比较（±s）

组别　　年龄（岁）身高（cm）体重（kg）体重指数（kg/m2）低剂量组（n=30）61.36±5.29 156.68±12.63 53.26±9.61 22.59±6.65中剂量组（n=31）59.58±7.35 155.49±14.72 55.13±8.32 20.83±7.29高剂量组（n=30）60.43±8.21 157.37±13.43 54.46±7.45 21.74±4.18

1.2方法 惠氏制药有限公司生产的钙尔奇D和善存片每片分别含有元素钙600 mg+维生素D 125国际单位，元素钙162 mg+维生素D 400国际单位。低剂量组口服维生素D 250国际单位+钙剂1200 mg/d （2片/d钙尔奇D）；中剂量组口服维生素D 450国际单位+钙剂1281 mg/d（每天2片钙尔奇D+0.5片善存片）；高剂量组口服维生素D 850国际单位+钙剂1443 mg/d（每天2片钙尔奇D+1.5片善存片），三组患者均连续服用6个月。

1.3测定指标及判定标准

1.3.1骨痛改善评估 临床主要的症状观察参照中国人骨质疏松症建议诊断标准，分别于治疗前、治疗后第3、6个月记录如下指标：显效：胸腰背疼痛基本消失，功能活动正常；有效：胸腰背疼痛减轻，功能活动基本正常；无效：胸腰背疼痛未见减轻，功能活动未见改善。总有效=显效+有效。

1.3.2骨密度（BMD）测定 治疗前，治疗后第3、6个月采用双能X线BMD测量仪（法国MEDILINK公司的产品OSTEOCORE）检测三组妇女腰椎第1～4节（L1～4）、和左股骨近端（全髋、股骨颈）骨密度，每天测量前用体模进行校准，全部测量均由同1台仪器、同1名操作人员进行。诊断标准：所测值比同性别年轻人平均骨量低2.5个标准差以上为骨质疏松症，低1～2.5个标准差者为骨量减少［5］。

1.3.3骨代谢生化指标检测 分别于治疗前、治疗后第3、6个月清晨空腹采集静脉血采用酶联免疫吸附试验检测以下指标：Ca（钙）、P（磷）、血清骨形成指标：骨碱性磷酸酶（B-ALP）、骨吸收指标：25-羟基维生素D水平［6］。

1.4安全性评价 各组患者在用药期间，检查受试者的心率、血压等生命体征，观察研究期间有无骨折发生，并观察受试者有无腹胀、呕吐、厌食、便秘等胃肠道不适症状发生。

1.5统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料采用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1各组患者治疗后疼痛改善情况比较 治疗后6个月，低剂量组，中剂量组，高剂量的总有效率分别是60.0%（18/30）、80.6%（25/31）和86.6% （26/30），高剂量组总有效率明显优于低剂量组，差异有统计学意义（ 字2=5.45，P＜0.05）。但高剂量组与中剂量组两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.2各组患者治疗前后各部位的BMD变化比较 干预3个月后，低剂量组、中剂量组和高剂量组的腰椎、左股骨BMD较干预前均有所增长，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。药物干预6个月后，低剂量组、中剂量组和高剂量组的腰椎、左股骨MBD均有所增加，但仅中剂量组和高剂量组与干预前比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2　三组患者骨痛疗效情况比较　例（%）

表3　三组患者治疗前后的BMD变化（±s）　g/cm2

表3　三组患者治疗前后的BMD变化（±s）　g/cm2

*与治疗前BMD值比较，P＜0.05

组别　　时间　　腰椎1～4　　左股骨低剂量组（n=30）治疗前　0.706±0.067　 0.667±0.064 3个月　0.766±0.105　 0.732±0.106 6个月　0.731±0.113　 0.696±0.124中剂量组（n=31）治疗前　0.707±0.078　 0.669±0.065 3个月　0.745±0.109　 0.711±0.115 6个月　0.816±0.104*　0.788±0.116*高剂量组（n=30）治疗前　0.704±0.075　 0.665±0.063 3个月　0.759±0.114　 0.723±0.117 6个月　0.837±0.112*　0.801±0.121*

表4　 三组患者治疗前后生化指标变化比较（±s）

表4　 三组患者治疗前后生化指标变化比较（±s）

*与治疗前比较，P＜0.05

组别　　时间　Ca（mmol/L）　P（mmol/L）　B-ALP（μg/L）　25-羟基维生素D（nmol/L）低剂量组（n=30）治疗前　2.23±0.11　1.19±0.18　24.14±5.25　41.90±7.50 3个月　2.24±0.13　1.25±0.19　23.18±4.63　43.70±6.40 6个月　2.21±0.17　1.13±0.14　22.11±6.11　44.80±8.30中剂量组（n=31）治疗前　2.24±0.16　1.17±0.13　23.87±2.85　42.30±6.20 3个月　2.25±0.15　1.22±0.12　21.39±6.34　46.20±4.80 6个月　2.20±0.13　1.14±0.17　20.11±4.66*　49.10±7.70*高剂量组（n=30）治疗前　2.26±0.16　1.21±0.13　24.96±5.18　41.60±8.50 3个月　2.28±0.14　1.26±0.17　22.13±3.92　45.50±8.90 6个月　2.19±0.18　1.18±0.11　19.21±5.74*　49.50±5.60*

2.3各组患者治疗前、后骨代谢指标变化 药物干预3、6个月后，低剂量组、中剂量组和高剂量组的血清Ca、P与干预前比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。药物治疗3个月后，三组血清B-ALP有减少趋势，血清25（OH）D有增加趋势，但与治疗前比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗6个月后，三组的血清B-ALP显著降低，血清25（OH）D显著提高，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.4各组的不良反应情况 在不同剂量维生素D加钙干预6个月的过程中，低剂量组1例、中剂量组2例、高剂量组1例曾在服药后产生胃胀现象，其中3例在建议其咀嚼后吞服或随餐服用后不适症状消失；另外1例因反复出现胃胀现象而自行服用多潘立酮等药后缓解，并能坚持服药，目前其胃部不适反应已完全缓解，未对干预过程造成影响。本次干预试验中，未出现补钙时最常见的副作用便秘，也未见其他不良反应，表明安全性好。

3　讨论

围绝经期及绝经后期骨质疏松症为多因素性疾病，遗传、种族、饮食结构、生活方式等均与发病有关，但绝经后雌激素降低则是发病的最重要原因［7］。维生素D参与骨代谢，其进入人体内后需2次羟化为1，25-（OH）2D3才有生物活性，第1次羟化在肝脏，第2次羟化在肾脏［8］。1，25-（OH）2D3参与小肠钙吸收，雌激素刺激1，25-（OH）2D3的合成，雌激素缺乏被认为是1，25-（OH）2D3合成减少的信号。进入更年期后，肝、肾功能减退，2次羟化难以完成，而且体内雌激素水平下降，血清1，25-（OH）2D3降低，肠道钙吸收减少，发生骨丢失。1，25-（OH）2D3在肠道CaBp-D9k合成过程中起着重要作用，文献［9］报道CaBp-D9k是一种肠道黏膜中受活性维生素D调节的细胞内蛋白质，是钙吸收的载体，主要集中于杯状细胞与小肠刷状缘的吸收细胞上，与肠道中的钙有高度亲合力，在小肠钙的细胞内转运过程中起着重要作用。动物实验证实，给维生素D缺乏的大鼠和小鸡注射1，25-（OH）2D3后，可引起小肠黏膜中CaBp-D9k mRNA的快速合成和翻译，延长mRNA半衰期，促进诱导转录因子合成增加其表达，从而增加了CaBp-D9k含量，促进肠钙的吸收。刺激骨胶原和骨基质蛋白合成，有利于血钙在骨骼中的沉积，加速骨形成，减少骨吸收，从而促进骨矿化，达到预防、治疗骨量减少和骨质疏松症的作用［9-10］。

疼痛是骨质疏松症最常见、最主要的症状，其原因主要是由于骨转换过快、骨吸收增加。在吸收过程中，骨小梁的破坏、消失，骨膜下皮质骨的破坏均会引起全身骨痛，以腰背痛最为多见。另一个引起疼痛的重要原因是骨折，即在受外力压迫或非外伤性脊椎椎体压缩性骨折、楔形改变而引起的腰背痛［11-12］。在骨质疏松症患者中，常存在维生素D和钙缺乏现象，维生素D缺乏可导致骨质疏松，增加跌倒及骨折风险。因此，为了保持更低的转换率和更高的骨量，必须保持维生素D和钙的合适的摄入量。

本干预研究发现，各组干预前腰背疼痛症状严重程度、发作频率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。经用药后6个月复查，高剂量组患者的疼痛缓解有效率明显优于低剂量组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。B-ALP是成骨细胞的一种外酶，主要集中在骨化部位，是骨形成的特异性指标。研究结果显示，中剂量组和高剂量组患者的B-ALP在3、6个月后持续下降，而代表骨量的BMD明显上升，骨吸收指标血清25-羟维生素D浓度明显提高，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示钙和维生素D可降低破骨细胞活性，增强造成骨吸收、骨形成的高转换状态，增加骨钙沉着，减少骨量丢失，恢复骨骼密度，研究结果与相关文献［13］一致。

对于骨质疏松症的患者，尽管最佳的血清25-羟维生素D浓度还不是很清楚，但是每天800国际单位维生素D的补充却可以使血清25-羟维生素D浓度＞50 nmol/L，而高浓度的血清25-羟维生素D水平对于骨骼健康，尤其是对高风险的老年人是相当重要的［14］。对于骨质疏松症患者，中国营养学会推荐摄入钙1200～1500 mg/d，维生素D 800国际单位/d，本研究结果也可以看出，这个摄入量是有效安全的［15］。

综上所述，补充合适的钙和维生素D是防治骨质疏松症最基本的方法之一，对改善骨量、缓解骨痛、降低骨代谢及维持BMD均有显著疗效，副反应发生率低且程度轻，患者耐受性好，值得临床推广。

参考文献

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Clinical Efficacy and Safety of Different Doses of Vitamin D with Calcium Used in Treatment of Female Perimenopausal Osteoporosis

LI Hong-xia，LENG Si-hong，ZHANG Guang-hui，et al

【Key words】Vitamin D； Perimenopause； Osteoporosis； Calcium； Safe and effective intake

【Abstract】Objective：To compare the clinical efficacy and safety of different doses of vitamin D with calcium used in treatment of female perimenopausal osteoporosis.Method：91 perimenopausal women who were diagnosed as osteopenia or osteoporosis by bone mineral density（BMD） test were selected from January 2015 to March 2016，they were randomly divided into 3 groups， low dose group of 30 cases were given vitamin D 250 IU+calcium 1200 mg，medium dose group of 31 cases were given vitamin D 450 IU+calcium 1281 mg， high dose group of 30 cases were given vitamin D 850 IU+calcium 1443 mg，they were orally taken respectively daily for 6 months.The pain changes，BMD and bone biochemical determinations before and after each intervention were observed and measured.Result：After 6 months treatment，the total efficiency in high dose group was higher than that in the low dose group，BMD and the level of 25（OH）D in high and medium dose group were increased compared with before treatment，whereas the level of B-ALP decrease significantly，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：Vitamin D supplementation with calcium in medium dose group and high dose group have better efficacy and high safety in treatment of female perimenopausal osteoporosis， which can improve the bone symptoms，increase the BMD and the level of vitamin D in the body，it gives a guidance for clinical treatment.

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.16.005

*基金项目：广东省深圳市宝安区2015年科技计划项目（2015342）

通信作者：李鸿霞

收稿日期：（2016-03-18） （本文编辑：周亚杰）