克罗恩病患者血清维生素D水平与疾病活动性的相关性研究

刘淑磊，周　林，何登明，张　伟



克罗恩病患者血清维生素D水平与疾病活动性的相关性研究

刘淑磊，周林，何登明，张伟＊

［摘要］目的探讨克罗恩病（Crohn＇s disease，CD）患者血清维生素D水平与疾病活动性及治疗的关系。方法采用25-羟基维生素D酶联免疫试剂盒检测19例活动期CD患者和16例缓解期CD患者血清维生素D水平并进行比较，运用Spearman秩相关系数判断血清维生素D与疾病活动性评分严重程度评分（CDAI）之间的关系；比较6例活动期CD患者在英夫利西单抗治疗前后的维生素D水平和CDAI评分。结果活动期CD患者的维生素D水平显著低于缓解期患者［（23±5）ng/ml vs（31±5）ng/ml，P＜0.001］；所有患者的血清维生素D水平与CDAI评分呈负相关（Spearman's r=-0.6，P＜0.001）；英夫利西单抗治疗后维生素D水平显著高于治疗前［（39±10）ng/ml vs （24±6）ng/ml，P＜0.01］。治疗后CDAI显著低于治疗前（242±73 vs 363±115，P＜0.01）。结论血清维生素D水平与克罗恩病的疾病活动性负相关，英夫利西单抗治疗后维生素D水平升高提示维生素D水平升高可以作为CD治疗效果的一项评价指标。

［关键词］克罗恩病；维生素D；英夫利昔单抗

［作者单位］271000山东泰安，解放军88医院医务处（刘淑磊），消化内科（周林，张伟），肝病中心（何登明）

克罗恩病（Crohn＇s disease，CD），作为炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的一种，是一类原因不明的慢性、反复发作的非特异性肠道炎症肉芽肿性疾病，其发病机制尚不明确，目前认为与遗传、环境及免疫相关［1，2］。近年研究发现活化的维生素D（Vitamin D）可以协同固有免疫及适应性免疫，调控炎症反应，并改善肠屏障完整性［3-5］。国外诸多研究发现维生素D低水平与克罗恩病的发病有关，但维生素D水平的下降是引起CD的原因，还是CD导致的结果，目前尚不清楚［6-8］。国内也有数个研究证实，我国CD患者的血清维生素D水平普遍降低［9，10］。该研究通过分析CD患者的维生素D水平与CD疾病活动性的关系，并对维生素D指标在英夫利昔单抗治疗过程中的变化进行评价。

1　资料与方法

1.1一般资料2013年1月—2015年6月解放军第八十八医院（山东省泰安市）就诊的35例CD患者。其中男19例，女16例；年龄21～54岁。CD诊断标准采用中华医学会消化病学分会提出的《炎症性肠病诊断与治疗共识意见》中的诊断标准［11］，所有纳入患者均经临床表现、实验室、影像、内镜及病理组织学检查后确诊。排除标准：（1）年龄未满18岁的未成年患者；（2）为排除地理纬度及生活习惯对维生素D的影响，排除非山东出生、长期居住人口；（3）近1年有补充钙剂或补充维生素D；（4）妊娠者；（5）患有骨骼疾病、慢性肾疾病、肝疾病、甲状腺功能亢进等影响维生素D吸收代谢的疾病和服用抗惊厥、抗真菌等影响维生素D吸收的药物者。所有病例签署知情同意书，记录年龄、性别、疾病病程、是否吸烟、治疗情况、手术史和记录用药史等。该研究经解放军第八十八医院医学伦理委员会批准开展。

1.2血清维生素D水平测定采用BIO-RAD公司型酶标仪及英国IDS公司的25-羟基维生素D酶联免疫试剂盒检测所有患者外周血25-羟基维生素D水平。维生素D缺乏的界定标准：维生素D正常为25-羟基维生素D＞20 ng/ml；维生素D不足为25-羟基维生素D 10～20 ng/ml；维生素D缺乏为25-羟基维生素D＜10 ng/ml。

1.3疾病活动度评判采用CD严重程度评分（CDAI）评估疾病活动度。＜150分为缓解期；≥150分定义为疾病活动，其中150～220分为轻度活动，221～450分为中度活动，＞450分为重度活动。

1.4统计学分析采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，数据以“均数±标准差”的形式表示，两样本均数比较采用双侧t检验，采用Spearman秩相关系数（Spearman's r）来判断两组数据的相关性。检验水准α=0.05，P＜0.05为有统计学意义。

2　结果

2.1血清维生素D水平与CD疾病活动性的关系

根据CDAI评分将35例CD患者分为活动期和缓解期，19例处于活动期，16例处于缓解期。表1描述了两组患者的基本特点，可以发现：活动期和缓解期在性别、年龄、BMI指数、吸烟、临床类型、用药史和手术史无明显区别，活动期患者的维生素D水平为（23±5）ng/ml，显著低于缓解期患者（31±5）ng/ ml（P＜0.001，图1）。血清维生素D水平与CDAI评分呈负相关（Spearman's r=-0.6，P＜0.001；图2）。

2.2抗TNF治疗前后维生素D水平与CDAI评分的变化研究中6例活动期患者接受抗TNF治疗，检测英夫利昔单抗治疗前（第0天）和治疗后2周（第14天）患者血清维生素D的水平。治疗前的维生素D水平为（24±6）ng/ml，治疗后为（39±10）ng/ ml，统计学差异显著（P＜0.01；图3A）。治疗后CDAI平均值（242±73）显著低于治疗前（363±115，P＜0.01；图3B）。笔者根据“临床有效（CDAI下降超过70分并且至少下降25%）”与“临床无效（CDAI下降＜70分或者低于25%）”来分析血清维生素D水平。英夫利昔单抗治疗后维生素D水平增加的数值在临床有效［（14±5）ng/ml］和临床无效［（16±6）ng/ ml］的患者相近。这表明维生素D水平的增加是症状评分的独立因素。

表1　35例克罗恩病患者的临床特点

图1　活动组和缓解组血清维生素D水平的比较

3　讨论

维生素D是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物，主要的功能是调节体内钙磷代谢，维持血钙及血磷水平，从而维持牙齿及骨骼的正常生长发育。近年研究发现维生素D还具有抗感染和调节免疫的作用，其活性形式通过直接或间接抑制IBD致病T细胞的功能，诱导抑制IBD发展的调节T细胞而参与IBD的发生发展［12，13］。因此，维生素D与IBD的关系受到了国际上越来越多的关注。

图2　血清维生素D水平与CDAI评分的相关性

图3　英夫利昔单抗治疗前后维生素D水平与CDAI评分的变化

国外已有多项研究证实CD患者普遍存在维生素D缺乏现象，且维生素D的缺乏与疾病活动程度存在相关性［6-8］。Ulitsky等［14］开展了一项大样本量回顾性研究，共纳入504例IBD患者，其中CD患者403例，研究发现49.8%的患者缺乏维生素D，约10.9%的患者严重缺乏维生素D。Ananthakrishnan等［15］也有相似的研究结果，他们纳入2809例IBD患者（其中CD患者1565例），其中将近1/3的患者血浆中维生素D的浓度低于20 ng/ml。Jorgensen等［16］对182名克罗恩病患者血清维生素D水平进行检测，指出维生素D水平与CDAI评分呈负相关，在回归模型中和吸烟、BMI指数同是独立因素。日本一组33人的队列研究也发现了低维生素D水平与CDAI评分、病程时间之间的关系，并且这种联系在多因素分析后依然有统计学意义［17］。迄今为止，国内仅两项小样本研究发现CD患者的维生素D水平明显低于健康人群，证实CD患者存在维生素缺乏［9，10］，但并未对维生素D水平与CD患者疾病活动程度的相关性进行探讨。

该研究发现克罗恩病患者血清维生素D水平与疾病活动性呈负相关，活动期克罗恩患者的维生素D水平低于缓解期患者，和文献报道的一致。另外，该研究还发现抗TNF治疗早期有效时维生素D水平升高。这种效应可能不是维生素D吸收改善能够解释，它表明维生素D在克罗恩病的系统炎症中发挥重要作用。之前的研究都报道了英夫利昔单抗治疗后营养状况和代谢的改善，然而都没有检测维生素D水平的改变［18，19］。

该研究也存在不足之处。首先，研究纳入的样本量较小，可能导致统计学误差，并且小样本量无法进行多元回归模型分析。为验证这些结论，后期还需要更大的、多中心的样本分析。其次，除了炎症，还有其他一些因素可以导致维生素D水平的升高，这些在研究过程无法完全排除。

综上所述，血清维生素D水平与克罗恩病的疾病活动性呈负相关，英夫利昔单抗治疗后维生素D水平升高提示维生素D水平升高可以作为CD治疗效果的一项评价指标。

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［2016-01-09收稿，2016-02-05修回］

［本文编辑：吴蓉］

The relationship of serum VitD levels with disease activities as well as its treatment on Croha's disease patients

LIU Shu-lei①，ZHOU Lin，HE Deng-ming，et al.①Medical Administration Dept.，No. 88 Hospital of Chinese PLA，Tai＇an，Shandong 271000，China

［Abstract］Objective To explore the relationship between serum vitamin D levels and disease activities as well as its treatment in Crohn＇s disease（CD）patients. Methods Serum vitamin D levels of the 19 patients with active CD and 16 patients in clinical remission were detected by 25（OH）-vitamin D enzyme-linked immunoassay kit. The correlation between serum vitamin D levels and disease activities was analyzed by Spearman's r. The vitamin D levels and CDAI scores of 6 active CD patients were compared before and after infliximab treatment. Results Patients with active CD had lower serum vitamin D levels than those in clinical remission（23±5 ng/ml vs 31±5 ng/ml，P＜0.001）. Serum vitamin D levels from all the patients were correlated with CDAI scores （Spearman's r=-0.6，P＜0.001）. Vitamin D levels were 24±6 ng/ml before infliximab treatment，while they were 39±10 ng/ml after treatment，with significant increases（P＜0.01）. Moreover，significant decreases in CDAI scores were noted in patients（242±73 vs 363±115，P＜0.01）. Conclusion Low vitamin D levels are associated with disease activity in CD and increase after infliximab treatment.

［Key words］Crohn＇s disease；Vitamin D；Infliximab

［中图分类号］R574

［文献标志码］A

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.06.005

［通讯作者］张伟，Email：15653808901@163.com