固有免疫系统Toll样受体的研究进展

周 庆， 郝 璐， 周泽强

(1. 深圳市第二人民医院， 深圳 518039； 2. 大连医科大学 肿瘤干细胞研究院， 大连 116044)

固有免疫系统Toll样受体的研究进展

周 庆1， 郝 璐2， 周泽强1

(1. 深圳市第二人民医院， 深圳 518039； 2. 大连医科大学 肿瘤干细胞研究院， 大连 116044)

摘要固有免疫系统模式识别样受体中的Toll样受体属于I型跨膜糖蛋白, 胞外区包含数量各异的亮氨酸富集重复片段结构域，胞内区则由与白细胞介素-1受体结构相似的信号传导结构域组成，能识别侵入体内的异物，激活免疫细胞应答，在固有免疫系统中发挥着十分重要的作用。介绍了多种Toll样受体结构特征和相关配体活化机制，并对靶向Toll样受体的特效药物的研究进行了概述。

关键词固有免疫; 受体配体; 信号传导; 靶向药物

固有免疫系统识别机体的急性炎症、病原感染和组织损伤，通过释放细胞因子或者直接吞噬病原体而保护正常机体。模式识别样受体可以通过识别病原微生物的保守性结构，起始免疫反应，这些保守性结构称为病原体相关分子模式；同时模式识别样受体也可以识别机体中损伤的细胞所释放的内源性产物，这些分子被称为损伤相关分子模式。

哺乳动物模式识别样受体包括Toll样受体、RIG-I样受体、Nod样受体、AIM2样受体、C型外源凝集素受体和细胞内DNA感受器[1]。它们各自不同的分子结构特征，决定了其不同的细胞定位，亦决定其识别不同的病原体。细菌表面的鞭毛蛋白、细胞壁的磷壁酸和脂多糖等成分、细菌内部的核酸成分，病毒的DNA、RNA成分，均可以活化机体的固有免疫系统，激活免疫细胞内的信号级联反应，诱导其分泌促炎症细胞因子、Ⅰ型干扰素、趋化因子和抗菌肽。

1Toll样受体概述

Toll样受体家族蛋白可分为细胞内区和细胞外区，细胞内区由与白细胞介素-1受体(IL-1R)结构相似的信号传导结构域组成，能识别侵入体内的异物，激活免疫细胞应答，在先天性免疫系统中起重要作用；细胞外区包含数量各异的亮氨酸富集重复片段(leucine-rich-repeat, LRR)结构域，LRR区包含19～25个串联的LRR结构域，每一个LRR结构域具有24～29个氨基酸，其基本组成单元是XLXXLXLXX或XΦXXΦXXXXFXXLX(X代表任意氨基酸残基，Φ代表疏水氨基酸残基)[2]。胞外域的LRR片段间存在半胱氨酸富集结构域，半胱氨酸结构域的数量和位置决定了Toll样受体家族不同成员的命名。

Toll蛋白最早报道与果蝇的背腹轴极性发育相关[3]。1996年，Lemaitre团队发现Toll受体在成年果蝇先天性免疫系统抵抗真菌感染中发挥重要作用[4]。1998年，Beutler等人在哺乳动物中鉴定出与黑腹果蝇Toll基因功能类似的TLR4受体[5]。随着哺乳动物TLR3、TLR5、TLR7、TLR8等受体的大量鉴定发现[5-8]，Toll样受体家族成员在免疫调节中的重要功能得到了广泛重视和认可。2011年Beutler和Hoffmann因为发现天然免疫系统中Toll样受体的杰出贡献，荣膺诺贝尔生理学与医学奖。

2Toll样受体的分类及结构特征

截至目前，科学家已经在巨噬细胞、树突状细胞、B细胞、T细胞等哺乳动物细胞中发现10余种Toll样受体。其中，人源10种(TLR1～TLR10)，鼠源12种(TLR1～TLR9，TLR11～TLR13)，它们定位于细胞膜表面或者内质网膜、内吞体、溶酶体这类胞内细胞器上，可以识别一种或者多种病原体相关分子模式, 见表1。

表1 Toll样受体及其配体

2.1TLR1、TLR2和TLR6

TLR1或TLR6可以与TLR2分别形成TLR1/TLR2、TLR6/TLR2异源二聚体， TLR2可分别与TLR1、TLR6的胞外结构域形成M型结构，内部口袋结构可以分别识别三乙酰脂肽配体Pam3CSK4[9]和二乙酰脂肽配体Pam2CSK4[10]。在巨噬细胞和树突状细胞中，活化TLR2受体后会产生不同类型的细胞因子；而在单核细胞中，活化TLR2受体会诱导产生Ⅰ型干扰素[11]。

2.2TLR4

TLR4能在髓样分化因子2(MD2)的协助下，识别革兰氏阴性菌内毒素LPS。

LPS与TLR4/MD2复合物结合后，与MD2的大疏水口袋作用，将2个TLR4-MD2-LPS复合物桥联, 形成空间对称的M型TLR4-MD2-LPS二聚体[12]。除此之外，TLR4也可以分别通过结合病毒衣壳蛋白和识别病毒感染后的损伤相关分子模式而活化[13]。

2.3 TLR5和TLR11

TLR5在小肠固有层树突状细胞(LPDCs)中高表达，能识别细菌鞭毛蛋白。在受到鞭毛蛋白刺激后，LPDCs可以诱导B细胞分化为产生免疫球蛋白A(IgA)的效应B细胞，亦可以诱导naive T细胞分化为抗原特异性的Th17和Th1细胞[14]。晶体结构分析发现，鞭毛蛋白与TLR5的结合，会使受体形成M型二聚体[15]。TLR11与TLR5具有高度的同源性，仅存在于小鼠的膀胱上皮细胞中，可以识别尿道致病菌和弓形虫细胞中的纤维蛋白[16]。

2.4 TLR3、TLR7、TLR8和TLR9

TLR3、TLR7、TLR8和TLR9可以识别病毒、细菌和受感染细胞中的核酸成分，诱导产生促炎症细胞因子和Ⅰ型干扰素。TLR3识别病毒的双链RNA(dsRNA)以及人工合成的聚肌苷酸与聚胞苷酸配对(poly I:C)的双链RNA类似物。晶体结构解析发现，dsRNA与TLR3受体N端和C端的亮氨酸富集片段(LRRs)结构域结合[17]。鼠源TLR7和人源TLR7/8识别RNA病毒中的单链RNA和嘌呤类似物咪唑喹啉，TLR7亦可识别细菌中的RNA[18]。TLR8与拮抗剂CL097的复合物晶体结构解析发现，配体可以诱导TLR8的结构重构及二聚化，从而起始免疫活化[19]。TLR9识别细菌、病毒和疟原虫中含有CpG结构域的未甲基化DNA。TLR7和TLR9均在浆细胞样树突状细胞(pDCs)中大量表达，而这种细胞能产生大量I型干扰素对抗病毒感染。

2.5 TLR10、TLR12和TLR13

人源TLR10是迄今为止唯一配体和相关生物学功能尚不明确的模式识别样受体。有报道称TLR10可以识别革兰氏阳性细菌李斯特菌感染，但是具体的活化成分和机制尚不明确[20]，亦有人认为TLR10是一个抗炎症的抑制性受体[21]。TLR12和TLR13是鼠源性Toll样受体，分别受弓形虫前纤维蛋白和细菌核糖体RNA活化[22, 23]。

3 TIR适配蛋白概述

病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)是指病原体表面存在一些宿主所没有的，但为许多病原体所共有的，结构恒定且具有保守性的分子结构。TLRs识别PAMPs后，会招募细胞内含有Toll/IL1R(TIR)同源结构域的适配蛋白调控，包括MyD88、TIRAP(又名MAL)、TRIF(又名TICAM1)，TRAM(又名TICAM2)和SARM，它们与TLR通过TIR结构域相互作用[24]。

MyD88是促炎症通路中最广泛的适配体，在除TLR3之外的所有TLRs信号通路中表达，可以促进MAP激酶级联活化，转录因子NF-κB转录调控促炎症细胞因子基因表达。TIRAP第86位和第187位酪氨酸是激酶的磷酸化位点，在TLR2和TLR4信号通路中参与MyD88依赖性信号通路活化。TRIF由受体相互作用蛋白同型相互作用基序(RHIM)和肿瘤坏死因子受体相关因子6结合基序(T6BM)组成，在TLR3和TLR4活化后被招募引发下游TBK1等激酶活化，最终导致NF-κB和IRF3转录因子激活，这其中IRF3的活化会导致Ⅰ型干扰素尤其是IFNβ的分泌。TRAM蛋白N端会被十八烷基化修饰，第16位丝氨酸是PKCε激酶的磷酸化位点，选择性参与TLR3下游的TRIF依赖性通路。SARM包含两个SAM结构域，参与抑制TRIF依赖性通路，是NF-κB、IRF转录因子活化的负调控蛋白[25]。

4 TLRs信号通路

TLRs信号通路都需要配体诱导TLR产生二聚化后发挥功能，有的TLRs传递信号还需要辅助受体或者TIR适配蛋白的帮助。TLRs被配体激活后，会与细胞质内的接头蛋白相互作用，通过磷酸化、泛素化等方式活化细胞内大量蛋白，向下游传递信号，促使转录因子活化，诱导促炎症细胞因子或干扰素的分泌。

4.1 MyD88依赖性信号通路

TLR2、TLR4、TLR7和TLR9等信号通路均需要TIRAP/Mal作为TLRs和MyD88之间的桥梁。TLRs与MyD88相互作用后，促进其招募下游IRAK激酶家族成员，包括IRAK1、IRAK2、IRAK4和IRAK-M。磷酸化后的IRAK家族激酶与MyD88解离，招募E3泛素连接酶TRAF6, 与E2泛素结合酶Ubc13/Uev1a形成复合物，促进其产生赖氨酸63位多聚泛素化链条，进而活化TAK1激酶，TAK1与TAB1、TAB2和TAB3形成复合物，活化下游IKK激酶复合物和MAP激酶家族。IKK激酶家族包括催化亚基IKKα、IKKβ和调节性亚基IKKγ/NEMO，催化IκB磷酸化降解，使得转录因子NF-κB入核，活化诱导促炎症因子基因表达。TAK1的活化会导致MAP激酶家族，包括ERK1/2、p38和JNK的磷酸化，最终激活转录因子AP-1，AP-1转录因子是由c-Jun、Fos、ATF和Maf等碱性区亮氨酸拉链蛋白组成的二聚体复合物，这些复合物中c-Jun在TLR信号通路的促炎症反应中具有重要作用[26]。在pDCs细胞中，MyD88与IRAK-1、TRAF6、TRAF3、IKK-α、IRF7形成复合物，磷酸化的IRF7进入细胞核内激活I型干扰素基因表达[27]。

在MyD88依赖性信号通路中，部分关键性蛋白分子具有重要作用。MyD88基因敲除小鼠在TLR配体活化后，不会产生TNFα和白介素等促炎症细胞因子；TIRAP/Mal基因敲除的巨噬细胞在TLR4和TLR2配体活化后不会产生促炎症细胞因子；Ubc13缺失的巨噬细胞在用多种TLR配体活化后均不会产生细胞因子；TAK1缺失的小鼠胚胎成纤维细胞，在LPS活化后，IKK、p38和JNK的磷酸化活化明显受到抑制；MEKK3缺失的巨噬细胞相比野生型巨噬细胞，在LPS活化后，表现出明显的JNK、p38信号通路抑制和白介素-6分泌量下降。

4.2 TRIF依赖性信号通路

TLR3和TLR4具有TRIF依赖性信号通路。其中，TLR3是唯一具有TRIF依赖性信号通路的Toll样受体；而TLR4则同时具有MyD88依赖性信号通路和TRIF依赖性信号通路。

当TLR4被脂多糖LPS活化后与之结合，招募TIR适配体TRAM和TRIF；TLR3受到dsRNA或者PolyI:C刺激后，直接招募TRIF。TRIF分别与TRAF6和TRAF3相互作用。TRAF6招募下游激酶RIP-1，并与TAK1复合物相互作用，激活NF-κB和MAPK导致炎症因子的产生。同时，TRAF3招募IKK相关激酶TBK1、IKKi以及NEMO，最终导致IRF3磷酸化活化形成二聚体入核，诱导I型干扰素产生[28]。

E3泛素连接酶Pellino在TRIF依赖性信号通路中具有重要作用。Pellino-1基因敲除小鼠，TRIF依赖性NF-κB信号通路活化及细胞因子分泌受到明显抑制，Pellino-1被TBK1/IKKi激酶磷酸化之后招募RIP1蛋白并使RIP1泛素化。另外，Pellino-1通过与转录因子DEAF-1结合活化IRF3，诱导I型干扰素IFNβ的分泌[29]。

5Toll样受体靶向药物的研究

自从研究证明TLR4受体可以识别脂多糖LPS，人们意识到TLRs可能参与败血症发病，因此在病原体感染类疾病中，针对TLRs靶点进行干扰性治疗是目前重要的探索方向。另外，针对TLRs在固有免疫系统中对适应性免疫应答激发的重要作用，TLRs配体在疫苗佐剂的临床应用前景也很广阔。

5.1Toll样受体4的拮抗剂和激活剂

TLR4受体多样性及信号通路活化与包括败血症、革兰氏阴性菌感染、肺结核、疟疾、念珠菌感染等细菌性疾病密切相关。针对TLR4的靶向治疗药物包含受体激活剂、受体拮抗剂和信号通路重要接头蛋白抑制剂，但是大部分药物因为精确调控程度和副作用的研究尚不明确，还未进入临床应用[30]。

该受体拮抗类药物包括：1)脂质体A，可以治疗革兰氏阴性菌导致的败血症和内毒素血症；2)姜黄素、金诺芬、肉桂醛、丙烯醛等药物，可以通过抑制TLR4受体二聚化进行治疗；3)针对MyD88的小分子药物，可以抑制其与TLR4的结合；4)与TLR2和TLR4的BB环状结构融合的穿膜肽，可以通过干扰受体二聚化和接头蛋白招募抑制LPS诱导的信号通路活化[31]。

该受体激活剂包括：1)单磷酰脂A(PMLA)，可以特异性活化TRAM/TRIF通路而使Mal/MyD88失活，作为TLR4的部分激活剂MPLA在2008年被国际认证为医用疫苗佐剂；2)氨基葡萄糖苷磷酸盐(AGP)和一些小分子合成类药物E5531、E5564等，是可以活化TLR4免疫调节的化合物；3)AGP家族成员脂质A类似物，可以作为李斯特菌和流感病毒疾病的佐剂，在不注射病原体抗原本身的情况下即可以产生免疫保护[32]。

5.2Toll样受体2的拮抗剂和激活剂

TLR2既与金黄色葡萄球菌、芽孢杆菌、肺炎链球菌、结核杆菌、B型肺炎链球菌、李斯特菌等感染类疾病相关，也与关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、局部缺血性再灌注损伤等非感染性免疫系统疾病相关[33]。

该受体的拮抗剂包括：1)针对TLR2的合成性磷脂质，现在这种化合物的使用很少见；2)针对Mal/MyD88的抑制性小分子，可以治疗败血症、糖尿病、风湿性关节炎和心血管病等疾病；3)针对TLR2的中和性抗体与针对TLR4/MD2的中和性抗体、抗生素联合使用，可以有效治疗由沙门氏菌和大肠杆菌引发的败血症，亦可以减少猪心脏和小鼠肾脏的缺血性再灌注损伤[34]。该受体的激活剂主要是合成类化物Pam3CSK4，可以作为潜在的抗体佐剂。

5.3Toll样受体5的激活剂和拮抗剂

TLR5识别细菌鞭毛单体，是TLRs中唯一识别单一蛋白质配体的类群。TLR5所识别的鞭毛区域在病原体中具有高度的保守性，因此其所识别的菌群很广。从细菌蛋白中分离出的衍生物CBLB502可以活化NF-κB通路，降低机体的免疫原性，目前的动物实验证明，如果在致死剂量的放射性辐照之前，为小鼠注射CBLB502，可以有效降低小鼠的致死率，说明其可以作为癌症放射性疗法的潜在佐剂[35]；如果将A型流感病毒的抗原M2e蛋白胞外段与TLR5配体鼠沙门氏菌鞭毛蛋白进行融合，可以有效促进该种流感病毒疫苗的有效性[36]。

TLR5的过表达会引起肠道疾病性副作用，例如炎症性肠病IBD和小肠克隆病，针对该信号通路的拮抗类药物开发具有巨大的治疗性潜能，目前正在探索之中。

5.4识别核酸配体的Toll样受体药物

TLR3、TLR7、TLR8和TLR9都是定位在内吞体膜上的识别核苷酸的受体。活化TLR3、TLR7、TLR8的RNA片段和活化TLR9的CpG 二核苷酸可以作为疫苗佐剂和抗肿瘤免疫性的潜在药物。

通过抑制这些核酸类受体，可以在一定程度上缓解过敏症和感染性疾病，例如哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)及西尼罗河病毒感染等[37]。

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The research progress of Toll-like receptors in innate immune system

ZHOU Qing1, HAO Lu2, ZHOU Ze-qiang1

(1. Shenzhen Second People′s Hospital, Shenzhen 518039; 2. Institute of Cancer Stem Cell (ICSC),Dalian Medical University, Dalian 116044, China)

AbstractToll-like receptors in innate immune system are of type I membrane glycoproteins. The extracellular domains contain varying numbers of leucine-rich-repeat (LRR) motifs and cytoplasmic signaling domains are homologous to those of interleukin 1 receptors. TLRs can identify the intrusion of foreign bodies in the body. Moreover, in the innate immune system the immune cell response could be activated by TLRs. This paper focused on the research progress of TLRs, ligands, activatory mechanism of TLRs and their targeted drugs.

Key wordsinnate immunity; receptors and ligands; signal transduction; targeted drugs

收稿日期：2015-06-04；修回日期：2015-06-11

基金项目：中国博士后科学基金资助项目(2015M572405); 深圳市第二人民医院临床-基础一对一桥梁项目基金

作者简介：周 庆，博士，主要从事细胞免疫与癌症研究，E-mail: zqboy008@163.com; 通信作者：周泽强，学士，主任医师，主要从事肿瘤临床治疗研究，E-mail: szchou123@163.com。

中图分类号Q513+.2

文献标识码A

文章编号2095-1736(2016)03-0083-05

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2016.03.083