替罗非班联合美托洛尔治疗急性心肌梗死的疗效及机制研究

毛艳阳，赵　莉，王军强，王聪霞

(1.延安大学附属医院，a.东关心脑血管病专科医院心二科，b.口腔修复科，陕西 延安　716000；2.西安交通大学第二附属医院心内科，陕西 西安　710004)

替罗非班联合美托洛尔治疗急性心肌梗死的疗效及机制研究

毛艳阳1a，赵莉1a，王军强1b，王聪霞2

(1.延安大学附属医院，a.东关心脑血管病专科医院心二科，b.口腔修复科，陕西 延安716000；2.西安交通大学第二附属医院心内科，陕西 西安710004)

摘要：目的探讨替罗非班联合美托洛尔治疗急性心肌梗死的疗效及其作用机制。方法90例急性心肌梗死患者随机分为试验组45例和对照组45例。对照组给予美托洛尔口服治疗，试验组给予替罗非班静脉和美托洛尔口服治疗，治疗7d后观察两组患者的临床疗效，彩色多普勒超声心动图测定血流动力学，心脏彩超检测心功能，ELISA检测血清基质金属蛋白酶9，免疫透射比浊法检测血清C反应蛋白，流式细胞仪检测患者循环血管内皮祖细胞。结果试验组的总有效率95.56%显著高于对照组的80.00%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。试验组的血流动力学参数左房平均压、平均二尖瓣压力差、肺动脉平均压改善程度优于对照组，心脏超声相关指标改善程度显著优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者血清基质金属蛋白酶9水平和C反应蛋白降低，且试验组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。试验组患者的循环血管内皮祖细胞明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论替罗非班联合美托洛尔治疗急性心肌梗死的临床疗效良好，可有效改善血流动力学参数和心脏超声相关指标，可能与降低患者基质金属蛋白酶9和C反应蛋白的表达水平，提高循环血管内皮祖细胞的数量有关。

关键词：心肌梗死；美托洛尔；基质金属蛋白酶9；C反应蛋白质；成血-血管干细胞；替罗非班

急性心肌梗死是心肌能量生成障碍导致死亡重要原因，多发于中老年，导致血管腔急性闭塞，供血急剧减少或中断使心肌缺血导致心肌坏死，其发病病情重、发病急、并发症多且死亡率较高，严重影响患者的健康和生活质量[1-2]。基质金属蛋白酶9是动脉硬化斑块内巨噬细胞分泌的主要基质金属蛋白酶，是动脉硬化形成和破裂的重要因素，而C反应蛋白是一种非特异性炎症标记物，循环血管内皮祖细胞是特异性的血管内皮生长因子受体，可在缺血和缺氧条件下分泌血管内皮生长因子，这些指标或因子均可反映急性心肌梗死的病程和治疗作用[3-5]。本研究通过分析基质金属蛋白酶9、C反应蛋白和循环血管内皮祖细胞的变化，探讨替罗非班联合美托洛尔治疗急性心肌梗死的疗效及其作用机制。

1资料与方法

1.1病例选择选择延安大学附属医院心血管内科2013年6月至2015年3月确诊并接受治疗的90例急性心肌梗死患者为研究对象。所有病例均符合中华医学会心血管病学分会2011年的急性心肌梗死的临床诊断标准[6]。本研究方案经延安大学附属医院伦理委员会审批并经患者或家属签字同意。

1.2药品与仪器替罗非班，规格：12.5 mg /50 mL/瓶，批号：20130217，山东鲁南制药集团生产。美托洛尔，规格：25 mg/片，批号：130127，阿斯利康制药有限公司生产。基质金属蛋白酶9水平和C反应蛋白试剂盒由碧云天生物技术研究所提供。CD45抗体、FITC鼠抗人单克隆CD34+抗体和PE-KDR/VEGFR-2鼠抗人单克隆抗体均由武汉华美生物工程有限公司提供。

7600全自动生化分析仪，日本日立公司产品。彩色多普勒超声诊断仪，美国GE公司产品。血小板分析仪，南京神州英诺华医疗科技有限公司产品。流式细胞仪，美国BD公司。

1.3分组及治疗方法90例急性心肌梗死患者按照随机数字表法分为试验组45例和对照组45例。两组患者入院后给予常规扩张冠状动脉、抗凝溶栓治疗。首次给予氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg和尿激酶6万U，以后每日氯吡格雷75 mg、阿司匹林100 mg和尿激酶6万U持续治疗。对照组给予美托洛尔口服治疗，每次25 mg，明天3次，治疗7 d。试验组在治疗组的基础上给予替罗非班静脉给药，以0.2 g·kg-1·min-1微泵注入，持续36 h。

1.4观察指标与疗效评价治疗7 d后，参照急性心肌梗死诊断和治疗指南推荐的治疗方案的疗效标准进行判断临床疗效[6]，治疗后临床症状完全消失，心力衰竭和心功能改善II级以上为显效；临床症状好转或基本消失，心力衰竭和心功能改善I级为有效；临床症状无改善甚至加重，心力衰竭心功能改善不足I级为无效。有效率=(治愈患者例数+显效患者例数)/患者总例数。心导管测定左房平均压(mLAP)；彩色多普勒超声心动图测定血流动力学的平均二尖瓣压力差(mMVP)、肺动脉平均压(mPAP)；心脏彩超测定左室射血分数(LVEF)、左室舒张末径(LVDEd)、左室收缩末径(LVSEd)、左房内径(LAd)、E/A比值及心肌重量指数(LVMI)。

抽取两组患者空腹静脉血，血标本均离心，分离血清，-70℃冰冻保存，所有标本均无溶血。采用ELISA法检测血清基质金属蛋白酶9表达，采用免疫透射比浊法测定C反应蛋白表达，测定步骤均按照试剂盒说明书严格执行。采用流式细胞仪检查外周血循环血管内皮祖细胞。循环血管内皮祖细胞的判断标准为CD34+/KDR+双阳性。20 μL CD45抗体加入到含100 μL外周血的离心管中设门。依次将20 μL FITC鼠抗人单克隆CD34+抗体，20 μL PE-KDR/VEGFR-2鼠抗人单克隆抗体加入并混匀。避光室温孵育20 min。加入1 000 μL专用红细胞溶解液，避光室温孵育20 min。最后离心机2 000 r·min-1离心5 min，弃去上清液后加入500 μL生理盐水。流式细胞仪检测分析。以CD34+/KDR+双阳性标记细胞的千分比代表循环血管内皮祖细胞的数量。

2结果

2.1一般资料两组患者在体重指数、疾病构成、家族史、吸烟史、合并用药等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者具有可比较性。见表1。

表1　两组患者一般资料比较

2.2疗效评价治疗组的总有效率95.56%显著高于对照组的80.00%，两组比较差异有统计学意义(χ2=8.748，P=0.024)。见表2。

表2　两组患者临床疗效比较/例

注：与对照组比较,△P<0.05。

2.3血流动力学指标比较治疗前两组患者血流动力学左房平均压、平均二尖瓣压力差、肺动脉平均压比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后试验组患者的左房平均压、平均二尖瓣压力差、肺动脉平均压明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3　两组患者治疗前后血流动力学指标比较±s)

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05。

表4　两组患者治疗前后心脏超声相关指标比较±s

注：两组治疗后比较，均P<0.05。

2.4心脏超声相关指标比较治疗前两组患者心脏超声相关指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者的左室射血分数及E/A比值升高，左室舒张末径、左室收缩末径、左房内径及心肌重量指数下降，试验组的心脏超声相关指标改善程度显著优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5机制研究两组患者治疗前血清基质金属蛋白酶9、C反应蛋白水平及血管内皮祖细胞的数量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者的血清基质金属蛋白酶9和C反应蛋白水平均降低，循环血管内皮祖细胞数量升高，且试验组患者血清基质金属蛋白酶9和C反应蛋白水平明显低于对照组，循环血管内皮祖细胞数量明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5　两组患者基质金属蛋白酶9、C反应蛋白

注：两组治疗后比较，均P<0.01。

3讨论

急性心肌梗死由于心肌缺血、坏死等原因易并发心律失常，可引起心率加快，进一步加重缺血性心肌缺血损伤，导致人体冠状动脉粥样硬化、管腔狭窄、血栓形成，严重影响患者的治疗和预后。急性心肌梗死患者炎性细胞增高，各种细胞可大量分泌基质金属蛋白酶9，促进斑块破裂[7-9]。基质金属蛋白酶9降解细胞外基质，参与动脉粥样硬化形成。而C反应蛋白是一种非特异性炎症标记物。血管内皮祖细胞参与血管形成，在缺血、血管损伤等刺激下血管内皮祖细胞向外周血迁移，分化内皮细胞，形成新生血管，具有缓解缺血和修复血管的作用[10-12]。研究报道替罗非班或美托洛尔对急性心肌梗死患者具有较好的临床疗效，但其治疗机制尚不清楚[13-14]。因此，本研究通过分析基质金属蛋白酶9、C反应蛋白和循环血管内皮祖细胞的变化，探讨替罗非班联合美托洛尔治疗急性心肌梗死的疗效及其作用机制。

本研究发现替罗非班联合美托洛尔治疗急性心肌梗死的总有效率为95.56%显著高于对照组的80.00%，有效改善患者左房平均压、平均二尖瓣压力差、肺动脉平均压等血流动力学参数，降低患者的左室射血分数及E/A比值升高，左室舒张末径、左室收缩末径、左房内径及心肌重量指数。同时发现替罗非班联合美托洛尔可降低患者血清中基质金属蛋白酶9和C反应蛋白表达水平，提高患者外周血循环血管内皮祖细胞的数量。表明替罗非班联合美托洛尔治疗急性心肌梗死具有良好的临床疗效，其作用机制可能与基质金属蛋白酶9、C反应蛋白和循环血管内皮祖细胞有密切关系。

参考文献

[1]陈春望,程勇,张荣林,等.替罗非班联合血栓抽吸对接受经皮冠状动脉介入治疗的急性ST段抬高性心肌梗死患者的梗死相关动脉血流和心功能的影响[J].中国循环杂志,2013,28(8): 595-598.

[2]任晖,黄立勋,庄贵华,等.急性心肌梗死急诊经皮冠状动脉介入治疗患者院内死亡因素分析[J].心脏杂志,2014,26(6):662-665.

[3]李志,吴冰,刘卫红,等.急性冠脉综合征患者血清基质金属蛋白酶-9与超敏C反应蛋白检测的临床意义[J].国际检验医学杂志,2011,32(3):335-336.

[4]郝六一,李学信,贾永平.血清基质金属蛋白酶9与C反应蛋白在冠心病及合并2型糖尿病患者中的相关性研究[J].中国药物与临床,2015,15(3): 408-410.

[5]李咏雪,林松,陆晓,等.生理性缺血训练对冠心病患者循环血管内皮祖细胞的影响[J].中国康复医学杂志,2012,27(4):293-299.

[6]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会,《中国循环杂志》编辑委员会.急性心肌梗死诊断和治疗指南[C].中华医学会心血管病学分会,2011.

[7]叶明,艾辉,曾玉杰,等.丹参多酚酸盐对急性心肌梗死PCI术后患者血管内皮和血小板活化功能的影响[J].安徽医药,2014,18(11):2178-2181.

[8]Kobayashi N,Hata N,Kume N,et al.Matrix metalloproteinase-9 for the earliest stage acute coronary syndrome[J].Circ J,2011,75(12): 2853-2861.

[9]孙青,李晓燕.外周血中内皮祖细胞与冠心病合并糖尿病关系的研究进展[J].中国循证心血管医学杂志,2014,(2):234-235,238.

[10] 干志红,苟华良,孙向阳.替罗非班治疗急性心肌梗死的疗效和安全性观察[J].四川医学,2012,33(5):799-800.

[11] 王凌燕.美托洛尔治疗急性心肌梗死的疗效及安全性[J].中国现代药物应用,2015,9(15):151-153.

[12] 孙慎杰,吴小鹏,宋恒良,等.血浆和肽素对ST段抬高型急性心肌梗死患者住院期间发生主要不良心脏事件的评估价值[J].中国循环杂志,2015,30(1):13-16.

[13] 马守国.冠脉介入干预前后急性心肌梗死患者 MMP-9、IL-6、P 选择素动态变化的临床意义[J].中国实验诊断学,2014,18(9):1457-1460.

[14] 李文美,李爱英,臧全玲，等.再发急性心肌梗死患者血清超敏C反应蛋白、脂联素水平变化及意义[J].山东医药,2014,54(27):55-56.

Efficacy and mechanism study of tirofiban combined with metoprolol in patients with acute myocardial infarction

MAO Yan-yanga,ZHAO Lia,WANG Jun-qiangb,et al

(a.DongguanCardio-cerebrovascularDiseaseSpecialistHospital,b.DepartmentofProsthodontics,TheAffiliatedHospitalofYan′anUniversity,Shaanxi716000,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the efficacy and mechanism of tirofiban combined with metoprolol in patients with acute myocardial infarction.Methods Ninety patients with acute myocardial infarction were randomized into experimental group (n=45) and control group (n=45).The control group was treated by oral administration of metoprolol,and the experimental group by oral administration of metoprolol and intravenous admistration of tirofiban.After 7 days of treatment,the clinical curative effect,hemodynamic parameters,cardiac function indexes,the level of serum matrix metalloproteinases 9,C-reactive protein and endothelial progenitor cells were observed.ResultsThe total effective rate in experimental group (95.56%) was higher than the control group (80.00%,P<0.05).The LAP MVP and mPAP of hemodynamic parameters and the echocardiogram related indexes in experimental group were better than those in control group (P<0.05).The serum levels of matrix metalloproteinases 9 and C-reactive protein in experimental group were lower than those in control group (P<0.01).The endothelial progenitor cells in experimental group were higher than those in control group (P<0.05).ConclusionsTirofiban combined with metoprolol in patients with acute myocardial infarction achieved good clinical curative effect,which can improve the hemodynamic parameters and related parameters of cardiac ultrasound.They may be related to the decrease in the expression of matrix metalloproteinases 9 and C-reactive protein and the increase of the endothelial progenitor cells.

Key words:Myocardial Infarction；Metoprolol；Matrix Metalloproteinase 9；C-Reactive Protein；Hemangioblasts；Tirofiban

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No 81273878)

通信作者：王聪霞，女，教授，博士生导师，研究方向：心脏介入治疗，E-mail：wcx622@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.048

(收稿日期：2015-12-11，修回日期：2016-01-15)