替格瑞洛对非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者冠状动脉微循环的影响

贾珠银　瞿小丹　孙家驹　黄一伟　王军

·临床研究·

替格瑞洛对非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者冠状动脉微循环的影响

贾珠银瞿小丹孙家驹黄一伟王军

325000浙江温州，温州市中心医院心内科温州医科大学附属定理临床学院

【摘要】目的探讨替格瑞洛和氯吡格雷对非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者冠状动脉微循环的影响。方法选取温州市中心医院心内科2014年6月至2015年11月收治的55例NSTE-ACS患者，按随机数字法分为替格瑞洛组(28例)和氯吡格雷组(27例)，两组患者在支架置入后即刻行微循环阻力指数(IMR)测定和术后24 h内测定左心室射血分数(LVEF)，术后6个月再次行IMR和LVEF测定，比较两组患者IMR、LVEF的差异。结果支架置入后即刻，替格瑞洛组IMR为(26.51±16.14)U，氯吡格雷组IMR为(34.04±16.06)U，两组比较，差异无统计学意义(P=0.09)；术后6个月，替格瑞洛组IMR为(17.93±9.25)U，氯吡格雷组IMR为(25.63±11.68)U，两组比较，差异有统计学意义(P=0.009)。术后24 h，替格瑞洛组LVEF为(51.14 ±5.37)%，氯吡格雷组LVEF为(48.78±5.62)%，两组比较，差异无统计学意义(P=0.12)；术后6个月，替格瑞洛组LVEF为(59.29±7.97)%，氯吡格雷组LVEF为(54.93±7.87)%，两组比较，差异有统计学意义(P=0.046)。直线回归分析显示，IMR和LVEF存在一定的负相关(r=0.54)。结论行早期经皮冠状动脉介入治疗的NSTE-ACS患者，应用替格瑞洛相较于氯吡格雷可改善患者术后6个月冠状动脉IMR、LVEF，且IMR和LVEF存在一定的负相关。

【关键词】非ST段抬高急性冠状动脉综合征；微循环阻力指数；左心室射血分数；替格瑞洛

目前心外膜冠状动脉的血运重建已达到一定的技术水平，而冠状动脉微循环领域还未引起足够的重视。众所周知，部分心肌梗死患者虽然通过积极的血运重建治疗开通梗死相关冠状动脉(IRA)，但由于相关的冠状动脉微循环功能障碍及破坏，使近、远期心血管事件发生率和病死率仍居高不下[1-2]。近期，替格瑞洛被证明在组织水平上抑制腺苷的再摄取，并诱导人红细胞释放腺苷三磷酸(ATP)[3]。一项最新研究证实，在急性冠状动脉综合征(ACS)患者中，替格瑞洛相比氯吡格雷能增加血浆腺苷浓度，而腺苷、ATP会刺激血管舒张[4]，舒张的微血管将改善冠状动脉微循环，并导致微循环阻力指数(IMR)降低，促进损伤心肌恢复及心功能好转。

IMR是近年临床评价微循环功能十分有效的新参数，在行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)时容易获得，操作简单、可定量，重复性好[5]；其独立于心外膜血管[6]，对心肌的梗死面积和预后有很好的预测价值[7]。使用带压力敏感/热敏电阻头端的导丝，通过热稀释法测量ST段抬高急性心肌梗死患者冠状动脉微循环近年报道较多[8]，而对非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者的冠状动脉微循环进行检测尚少见。本研究用该方法观察替格瑞洛和氯吡格雷对NSTE-ACS患者冠状动脉IMR影响，进而评价替格瑞洛对冠状动脉微循环的影响。

1对象与方法

1.1研究对象

选取温州市中心医院心内科2014年6月至2015年11月收治的70例NSTE-ACS患者，按随机数字法分为替格瑞洛组和氯吡格雷组各35例，排除替格瑞洛组失访6例、氯吡格雷组失访8例以及服用替格瑞洛后严重胸闷1例。最终纳入分析55例，其中男35例，女20例，平均年龄(70.7±11.2)岁(51～84岁)。纳入标准：(1)诊断标准符合2014年美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)NSTE-ACS管理指南[9]定义；(2)适合行PCI；(3)年龄为30～85岁；(4)能理解本研究的目的并具有良好的依从性；(5)对风险和获益充分了解并签署知情同意书；(6)TIMI风险评分≥3分，行早期PCI(发病<24 h)。排除标准：(1)左主干病变，三支病变；(2)支架内血栓形成；(3)心原性休克或收缩压<95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(4)窦性静止、高度房室传导阻滞；(5)孕妇、对腺苷过敏者；(6)1年内有心肌梗死病史；(7)血液病及出血体质；(8)严重的瓣膜性心脏病；(9)近3个月内正在参加其他临床试验者。

1.2药物管理

1.3IMR测量方法

支架置入后即刻，使用带压力敏感/热敏电阻头端的导丝(Radi PressureWire 5; Radi Medical Systems, Uppsala, Sweden)，通过热稀释法测量。具体方法：(1)将不带侧孔的6 F指引导管置于冠状动脉口，压力导丝送至导管口校正压力及温度，使导丝头端与指引导管测得的压力相等。(2)导丝通过靶病变至血管总长的2/3以远，距靶病变3 cm以上。(3)测量前冠状动脉内给予硝酸甘油100～200 μg。(4)快速注入常温生理盐水3 ml，连续3次，得到基线平均传导时间bTmn。(5)经肘前静脉以140 μg/(kg·min)注入腺苷使冠状动脉达到最大充血状态，再快速注入常温生理盐水3 ml，连续3次，得到充血状态下平均传导时间hTmnHyp。(6)按键停止记录，仪表盘上会显示静息及充血时的最大扩张时主动脉平均压(Pa)和冠状动脉狭窄远端平均压(Pd)，不管冠状动脉狭窄情况和是否有侧支形成，应用改良公式：IMRcalc =Pa×hTmnHyp×(1.35×Pd/Pa-0.32)[10]，即可得到可靠的IMR值。

1.4观察指标

(1)支架置入后即刻行罪犯血管内IMR测定。(2)NSTE-ACS患者术后24 h内行经胸心脏B超检查，用辛普森法测定左心室射血分数(LVEF)等参数。(3)患者术后第6个月再次入院行罪犯血管IMR测定和经胸心脏B超检查，测定LVEF等参数。

1.5统计学分析

2结果

2.1两组患者的基线资料比较

两组患者的性别、年龄，合并高血压病、糖尿病、吸烟，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，置入支架数量、症状发作至球囊扩张时间、病变血管部位等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。

2.1 根据途径分为肠内营养支持和肠外营养支持 肠内营养支持是指口服或通过管饲(如鼻胃管、鼻肠管或造瘘管)来提供患者所需要的营养物质的一种方式[15]。肠内营养支持属于生理性营养支持途径，在给予患者营养支持的同时，能够维持肠道的功能，保护了肠道的免疫功能和屏障功能。肠内营养支持较肠外营养支持有明显的优势，在胃肠功能允许的情况下应当优先选择肠内营养支持。肠外营养支持是经静脉为无法经胃肠道摄取营养物不能满足自身代谢需要的患者提供包括氨基酸、脂肪、碳水化合物、维生素及矿物质在内的营养素[16]。当患者疾病处于应激状态，胃肠功能紊乱时建议尽早使用肠外营养支持，同时，应当设法恢复肠内营养。

表1　两组患者的基线资料比较

注：LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇

2.2两组患者的IMR比较

支架置入后即刻，替格瑞洛组IMR为(26.51±16.14)U，氯吡格雷组IMR为(34.04±16.06)U，两组比较，差异无统计学意义(P=0.09)；术后6个月，替格瑞洛组IMR为(17.93±9.25)U，氯吡格雷组IMR为(25.63±11.68)U，两组比较，差异有统计学意义(P=0.009)；两组患者术后6个月的IMR均显著低于支架置入后即刻，差异均有统计学意义(均P<0.05，图1)。

IMR，微循环阻力指数图1　替格瑞洛组和氯吡格雷组IMR的组内比较和组间比较

2.3两组患者的LVEF比较

术后24 h，替格瑞洛组LVEF为(51.14 ±5.37)%，氯吡格雷组LVEF为(48.78±5.62)%，两组比较，差异无统计学意义(P=0.12)；术后6个月，替格瑞洛组LVEF为(59.29±7.97)%，氯吡格雷组LVEF为(54.93±7.87)%，两组比较，差异有统计学意义(P=0.046)；两组患者术后24 h的LVEF与术后6个月分别比较，差异均有统计学意义(均P<0.05，图2)。

LVEF,左心室射血分数图2　替格瑞洛组和氯吡格雷组LVEF值的组内比较和组间比较

2.4IMR和LVEF的相关性分析

行直线回归分析发现，IMR和LVEF存在一定的相关性(r=0.54)，且呈负相关，IMR越低，其LVEF值越高(图3)。

IMR，微循环阻力指数；LVEF，左心室射血分数图3　IMR和LVEF相关性的直线回归分析

3讨论

微循环损伤是急性心肌梗死患者左心室功能[1,11]和预后的重要影响因素[12]。Fearon等[13]最先证实，IMR在检测心脏微血管功能障碍方面优于心脏超声等传统方法。

冠状动脉微循环功能障碍与多种因素相关，包括血管腔内血小板聚集、纤维性血栓形成、中性粒细胞阻塞、血管收缩、心肌细胞挛缩、局部间质水肿、壁内出血[14-15]。抗血小板药物可作为基础药物防治微循环功能障碍[16]。替格瑞洛是非噻吩并吡啶类药物。口服替格瑞洛可直接作用于腺苷二磷酸受体P2Y12，起效快，比氯吡格雷更强更持久抑制血小板[17]；个体差异小[18]；心血管事件、总死亡率方面优于氯吡格雷，且不增加主要出血风险[19-20]。2015年欧洲心脏病学会NSTE-ACS管理指南[21]和2014年AHA/ACC NSTE-ACS管理指南[9]均优先推荐替格瑞洛应用于ACS患者。

有研究显示，替格瑞洛可以通过细胞抑制腺苷的再摄取[3]，增加血浆腺苷浓度[4,22]，而腺苷、ATP会刺激血管舒张。故替格瑞洛可能在改善冠状动脉微循环方面优于氯吡格雷。目前，腺苷在缺血性心脏病中的地位尚存在争议，有研究提示，短期的IMR改善并不一定带来临床预后的改善[23]。血浆中的高浓度腺苷对冠状动脉疾病的长期影响目前尚未明确[24]，Cuculi等[25]和Sezer等[23]考虑到陈旧性心肌梗死冠状动脉微循环的恢复，选择在PCI术后6个月再次行冠状动脉造影评估冠状动脉微循环功能，并提示冠状动脉微循环与存活心肌有一定相关性。故本研究亦以术后6个月为切点再次行冠状动脉血流功能测定，评价高浓度腺苷对冠状动脉微循环的中长期影响。

本研究中患者支架置入后即刻的平均IMR为30.2 U，低于Fearon等[13](32 U)和McGeoch等[26](35 U)研究的结果。Fearon等[13]和McGeoch等[26]研究的对象主要是ST段抬高急性心肌梗死患者。而本研究对象是NSTE-ACS患者，患者的IMR较低可能与其冠状动脉血栓负荷较低和梗死面积相对较小有关，也可能与药物因素有关。支架置入后即刻，两组患者IMR的差异无统计学意义(P=0.09)，但替格瑞洛组有低于氯吡格雷组的趋势，考虑与NSTE-ACS血栓负荷较低和样本量较少有关。术后6个月再次复查IMR时，两组患者IMR的差异有统计学意义(P=0.009)，推测可能与替格瑞洛更强的抗血小板和持续扩张冠状动脉微循环作用有关。两组患者术后6个月的IMR均显著低于支架置入后即刻，提示NSTE-ACS患者经介入及药物治疗后，其充血性冠状动脉血流较前改善，冠状动脉微循环可在半年后较好恢复。替格瑞洛组术后24 h的LVEF与氯吡格雷组比较，差异无统计学意义(P=0.12)；术后6个月时替格瑞洛组的LVEF较氯吡格雷组高，差异有统计学意义(P=0.046)。考虑与替格瑞洛组患者的微循环损伤、破坏较少有关，而低IMR与减少心脏的梗死面积相关[27]，提示高LVEF值可能与低IMR相关。直线回归分析显示，LVEF与IMR存在一定的负相关性(r=0.54)。这与Cuculi等[28]的结果相似。故可以预测替格瑞洛有改善NSTE-ACS患者微循环和预后的能力。替格瑞洛相较于氯吡格雷不仅在抗血小板方面有较大的优势，且在改善冠状动脉微循环方面亦优于氯吡格雷，显示出替格瑞洛的多效性。

综上所述，行早期PCI的NSTE-ACS患者，应用替格瑞洛相较于氯吡格雷可改善患者术后6个月冠状动脉IMR、LVEF，且IMR和LVEF存在一定的负相关。本研究在国际上较早验证了IMR在NSTE-ACS患者的应用价值，对以后在NSTE-ACS患者中应用IMR起到很好的指导作用。本研究未行血浆腺苷浓度和血小板功能等检测，故替格瑞洛改善微循环是否与腺苷浓度密切相关，还需进一步研究。此外，本研究样本较小，混杂因素较多，且未对两组患者的卒中、心原性死亡等进行比较，研究结论有待规模更大、时限更长的研究来证实。

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Comparing the effect of clopidogrel versus ticagrelor on coronary microvascular dysfunction in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome

JIAZhu-yin,QUXiao-dan,SUNJia-ju,HUANGYi-wei,WANGJun.

DepartmentofCardiology,WenzhouCentralHospital,Wenzhou325000,China

【Abstract】ObjectiveTo compare the effect of clopidogrel versus ticagrelor on coronary microvascular dysfunction in non-ST segment elevation acute coronary syndrome patients. Methods55 patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome were randomly divided into ticagrelor group (n=28) and clopidogrel group (n=27). Microcirculatory resistance (IMR) was tested immediately and LVEF was measured within 24 hours after percutaneous coronary intervention (PCI). IMR and LVEF were reassessed again at 6 months after PCI. ResultsTicagrelor group showed a trend toward lower IMR values (P=0.09) than the clopidogrel group. IMR was not significantly different between the two groups shortly after PCI. But IMR and LVEF showed significant improvement in the ticagrelor group at 6 months when compared to the clopidogrel group (P=0.046). Linear regression analysis showed IMR is negatively correlated with LVEF (r=0.54). ConclusionsTicagrelor may improve IMR and LVEF in non-ST segment elevation acute coronary syndrome patients at 6 months. Microcirculatory resistance (IMR) is negatively correlated with LVEF.

【Key words】Non-ST segment elevation acute coronary syndrome;Index of microcirculatory resistance;Left ventricular ejection fraction;Ticagrelor

DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.05.004

基金项目：温州市2014年公益性科技计划项目(Y20140498)

【中图分类号】R541.4

(收稿日期:2015-11-17)