普利类药物中间体ECPPA合成工艺研究进展

陆海波，季友卫，黄小庭，李坚军*

（1.浙江工业大学药学院，国家化学原料药合成工程技术研究中心，杭州310014；2.浙江昌明药业有限公司，浙江天台321300）

综述

普利类药物中间体ECPPA合成工艺研究进展

陆海波1，季友卫2，黄小庭2，李坚军*1

（1.浙江工业大学药学院，国家化学原料药合成工程技术研究中心，杭州310014；2.浙江昌明药业有限公司，浙江天台321300）

介绍了药物中间体N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）的特性及应用，按照合成方法的不同对普利类药物关键中间体ECPPA进行分类叙述，包括迈克尔加成法、亲核取代法、胺醛缩合法、还原氨化法，并对这些合成方法进行了评价。认为通过迈克尔加成法合成该中间体具有操作简单、绿色环保、条件温和、成本低等特点，具有很好的工业生产价值。

中间体；合成；研究进展

普利类药物是治疗高血压疾病的一类重要药物，在国内已经广泛应用于临床。其药理特点主要表现在可通过作用于肾素-血管紧张素系统来有效调节控制血压、治疗充血性心衰，并能较好地预防心肌梗死的发生、改善心梗的预后[1]。自1981年依那普利以N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）为结构母核上市以来，以后系列普利类药物都包含有该结构：

因此，ECPPA为普利类药物的重要活性片段和结构特征。

ECPPA在普利类药物结构中的广泛存在，该化合物的合成吸引了很多化学工作者的关注。本文重点介绍几种重要的ECPPA合成工艺，并按照合成方法的不同进行分类叙述。

1 迈克尔加成法

该反应路线通过有机胺对3-苯甲酰基丙烯酸（或酯）的双键进行迈克尔加成反应引入氮原子，然后通过脱保护基得到化合物ECPPA。

Liu等人以3-苯甲酰基丙烯酸为原料，在N,N′-双(三甲基甲硅烷)脲（BUS）催化下与L-丙氨酸苄酯进行迈克尔加成反应，得到Michael加成产物1，收率71.5%；化合物1与硫酸二乙酯在三乙胺催化下发生酯化反应生成化合物2，收率16%。最后化合物2通过脱苄基保护得到ECPPA，收率70.2%。反应式为（DMF为N,N′-二甲基甲酰胺，Et为乙基，Bn为苄基）[2]：

该反应过程中催化剂BUS成本高，化合物2合成收率低，大规模工业化生产不合适。

唐林生等采用“一锅法”合成了3-苯甲酰基丙烯酸乙酯，省去了上述反应中3-苯甲酰基丙烯酸的酯化反应步骤，避免了N,N′-双(三甲基甲硅烷)脲及硫酸二乙酯的使用，降低了反应成本，对环境友好，收率也有所提高[3]。反应式为：

张洪学等等以苯和顺丁烯二酸酐为原料，经过傅克酰化和酯化得到3-苯甲酰基丙烯酸乙酯，酯化反应中使用三硼乙醚替代以往反应中硫酸的使用，提高了酯化反应收率[4]。反应式为：

2 亲核取代法

该类反应最终以溴代化合物与有机胺的取代反应构建ECPPA关键结构为特点。因此，反应关键步骤在于溴代化合物的合成，该方法为此中间体的合成提供了一条新的途径。

Iwasaki等人以苯丙醛为原料，经过缩合、水解、卤代、酯化、取代、脱保护基反应得到产物[5]。该法主要特点在于第2步采用生物合成法，在乙内酰胺酶的催化下，选择性水解酰胺键，生成手性化合物，收率99.3%，节省了物料，易于后处理。反应式为：

但此反应总收率较低，特别是第1步反应只有45%，且反应需要剧毒物料KCN，安全环保隐患大。

浙江工业大学贾建洪等以顺丁烯二酸酐与苯为原料，经过酰化、还原、溴代、取代反应的到α-溴代苯丁酸乙酯，最后与L-丙氨酸反应得到目标产物[6]。反应式为：

该反应避免了许多反应中需要脱苄基过程。虽然该过程每步收率都较高，但该反应中使用的肼、三氯化磷、液溴等试剂，有一定环保隐患。

1989年，Hayashi等以2-氨基-4-苯基丁酸乙酯为原料，与2-溴代丙酸苄酯在碱性条件下进行取代反应得到化合物S-3，然后经过拆分得到化合物S, S′-3，收率43.6%，最后化合物S,S′-3脱去苄基保护基得到产物ECPPA，收率96%[7]。反应式为：

虽然反应步骤简单，但该反应原料难得，且第1步反应收率较低。

3 胺醛缩合法

Kim等将苯丙醛与L-丙氨酸和氰化钠经过缩合反应得到化合物4，接着与苄溴在碳酸铯催化下生成化合物5，化合物5在盐酸催化下水解、酯化得到化合物S′-3，该中间体再脱保护基得到化合物ECPPA-S′，经过拆分得到产物ECPPA，总收率12.5%[8]。反应式为：

该反应路线较长，且收率低，反应中使用的氰化物环境污染较大，已经很少用于实际生产。

4 还原氨化法

Bantnoli等以2-羰基-4-苯基丁酸乙酯为原料，在硼氢化钠催化下与L-丙氨酸进行还原氨化反应，然后碱性条件下水解，盐酸调节pH得含有一个手性原子的化合物ECPPA-S′，收率57%，化合物ECP⁃PA-S′还需要继续拆分才能得到产物ECPPA[9]。反应式为：

该反应使用硼氢化钠作为还原氨化试剂，反应过程中生成HCN和NaCN均有剧毒，对环境污染极大，不适用于大规模的工业生产。

Alexander等将2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐与L-丙氨酸通过钯碳催化氢化、氨化得到含有1个手性原子的化合物ECPPA-S，收率60%～64%，化合物ECPPA-S还需要继续拆分才能得到产物[10]。反应式为：

该反应过程原料难得且收率不高，基本不适用工业生产。

5 总结

N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）中间体的合成涉及到许多普利类药物生产，通过总结ECPPA的合成工艺路线总结发现，迈克尔加成法操作简单，成本较低，同时具有绿色环保等优点，符合绿色化学发展方向，工业化应用前景较大。但该方案中，绿色环保的傅克酰化反应制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的催化剂研究，不对称迈克尔加成反应制备目标产物的研究工作，还有待进一步深入。

[1]徐铮奎.普利类药物今年出口大增[N].医药经济报,2007 -12-12(010).

[2]Liu Y L,Suen R T,Chiu Y C.N-(4-oxo-butanoic acid)-L-aminoacid-ester derivatives and methods ofpreparation there of:US20060009652A1[P].2006-01-12.

[3]唐林生,尹延柏,苏明阳,等.盐酸喹那普利的合成[J].中国医药工业杂志,2009,40(8):563-566.

[4]张洪学,刘英,张勇,等.普利类药物的通用中间体ECPPA的制备方法:CN103396333A[P].2013-11-20.

[5]Iwasaki G,Kimura R,Numao N,et al A practical and diastereoselective synthesis of angiotensin converting enzyme inhibitors[J].Chem Pharm Bull,1989,37(2):280-283.

[6]贾建洪,夏建胜,盛卫坚,等.普利类药物中间体ECPPA的合成新工艺[J].浙江工业大学学报,2006,34(5):509-512.

[7]Hayashi K,Nunami K,Kato J,et al.Studies on angiotensin converting enzyme inhibitors synthesis and angiotensin convertingenzymeinhibitoryactivities of 3-Acyl-l-alkyl-2-oxoimidazolidine-4-carbox-ylic acid derivatives[J].J Med Chem,1989,32:289-297.

[8]Kim S H,HillC.Aromatic amino acid derivatives:US4652668 [P].1987-03-24.

[9]Bantnoli J,Ramis J,Manin A,et al.Synthesis of 3H-labelled enalapril naleate[J].J Labelled Compd Radiopharm,1986,23 (7):771-776.

[10]Alexander L,Johnson,William A,et al.Synthesis and pharmacologyofthepotentangiotensin convertingenzymeinhibitor N-[1(S)-(Eth oxycar-bonyl)-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl-(S)-pyroglu-tamic acid[J].JMed Chem,1985,28(11):1596-1602.

TQ226.36

A DOI 10.3969/j.issn.1006-6829.2016.04.013

2016-04-28