帕瑞昔布钠超前镇痛联合舒芬太尼术后镇痛对老年患者术后早期认知功能的影响

邱　爽，董有静，段丽芳

中国医科大学附属盛京医院麻醉科，沈阳110004



*通信作者

帕瑞昔布钠超前镇痛联合舒芬太尼术后镇痛对老年患者术后早期认知功能的影响

邱爽，董有静*，段丽芳

中国医科大学附属盛京医院麻醉科，沈阳110004

[摘要]目的探讨帕瑞昔布钠超前镇痛联合舒芬太尼术后镇痛对老年胸科手术患者术后早期认知功能的影响。方法选择于胸腔镜下行肺癌根治术的患者60例，男33例，女27例，年龄65～75岁，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级，体重50～70 kg。采用随机数字表法将患者随机分为帕瑞昔布钠组及对照组，每组30例。帕瑞昔布钠组：麻醉诱导后静脉滴注帕瑞昔布钠40 mg (用生理盐水稀释至5 mL)；对照组：麻醉诱导后静脉滴注同等容量的生理盐水5 mL。所有患者术后均使用静脉自控镇痛(PCIA)，药物：舒芬太尼2 μg/kg及盐酸雷莫司琼0.6 mg。于术后2、12、24 h采用视觉模拟评分法(VAS)进行疼痛评分，术后维持VAS评分≤3分。若VAS评分>3分，可按压术后镇痛泵单次给药直到疼痛缓解。使用简易智力状态监测量表(MMSE)，分别于术前1 d及术后2、12、24 h进行认知功能评估。记录术后认知功能障碍发生情况及舒芬太尼消耗量。结果与对照组比较，帕瑞昔布钠组术后认知功能障碍发生率降低，术后2、12、24 h MMSE评分均较低，差异有统计学意义(P<0.05)。帕瑞昔布钠组的术后2、12、24 h VAS评分、按压术后镇痛泵次数及舒芬太尼总消耗量均低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)，且术后呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应发生率低于C组(P<0.05)。结论帕瑞昔布钠超前镇痛联合舒芬太尼术后镇痛能有效减轻老年胸科手术患者术后疼痛，且帕瑞昔布钠超前镇痛能降低老年患者术后早期认知功能的发生风险，减少术后镇痛阿片类药物用量，降低不良反应发生率。

[关键词]镇痛；认知功能；帕瑞昔布钠；舒芬太尼；老年患者

0引言

肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一，手术治疗是其主要的治疗方式，与以往的开胸手术治疗相比，电视胸腔镜手术因手术创伤小、术后恢复快在临床广泛开展。但术后疼痛依然困扰着患者，严重影响其术后生活质量。

术后认知功能障碍(Postoperative cognitive dysfunction，POCD)是手术及麻醉后常见的中枢神经系统并发症，主要表现为定向、记忆、思维、注意力、自知力等中枢神经功能改变。这种改变可影响疾病的恢复和延长住院时间，导致患者自理能力下降及康复延迟，给家庭及社会带来沉重负担[1]。Shackman等[2]研究发现，术后疼痛与术后早期认知功能障碍关系密切。老年人各器官系统功能退行性改变明显，代偿功能不全，胸科手术后剧烈的伤口疼痛使全身处于应激状态，导致促炎介质释放。阿片类药物舒芬太尼由于其镇痛效果较好而在临床上广泛应用，但其不良反应不容忽视，包括呼吸抑制、恶心呕吐等。而且大剂量长期使用阿片类药物对患者术后认知功能的影响尚不清楚。本研究拟探讨帕瑞昔布钠超前镇痛联合舒芬太尼术后镇痛对老年胸科手术患者术后疼痛及认知功能的影响。

1资料与方法

1.1一般资料本研究为随机、双盲、对照研究，经我院伦理委员会批准，选择2014年11月至2015年6月就诊于我院第二胸外科、择期胸腔镜下行肺癌根治术的60例患者，其中男33例，女27例，年龄65～75岁，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级，体重50～70 kg，无心肺功能不全及严重肝肾功能障碍，无神经系统疾病及精神疾病病史，无消化道溃疡，无严重视觉及听觉功能障碍。术前简易精神状态评价量表(MMSE)评分≤23分、长期服用抗精神病药物，以及酗酒、文盲、帕金森病、谵妄等认知疾病的患者被排除实验。采用随机数字表法将患者随机分为帕瑞昔布钠组及对照组，每组30例。

1.2方法

1.2.1术前准备于术前1 d对患者进行MMSE评分，术前常规禁饮食，术前30 min肌肉注射咪达唑仑3 mg。

1.2.2麻醉实施麻醉诱导前进行桡动脉穿刺置管，行有创血压监测。开放外周静脉，依次静脉注射舒芬太尼0.2 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg行静脉麻醉诱导，面罩通气2 min后进行双腔支气管插管，仰卧位及侧卧位分别用听诊法及纤维支气管镜检查来确定导管的位置正确。插管后连接Drager Primus麻醉机控制呼吸，双肺通气时VT8～10 mL/kg，通气频率12次/min，吸呼比为1∶2，单肺通气时VT6～8 mL/kg，通气频率15～18次/min，维持PETCO235～40 mmHg。麻醉诱导后，帕瑞昔布钠组静脉滴注帕瑞昔布钠40 mg (用生理盐水稀释至5 mL)，对照组静脉滴注同等容量的生理盐水5 mL。药品由1名不参与手术的护士准备，麻醉医生对药品不知情。麻醉维持持续吸入七氟醚以维持脑电双频指数在40～50左右的麻醉深度。由麻醉医生静脉推注顺式阿曲库铵以维持肌松，瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)静脉泵入以维持血流动力学稳定。患者置于左侧或右侧卧位手术位，插管后提供100%氧气以维持外周氧饱和度>95%。至手术结束停止七氟醚吸入及瑞芬太尼泵入。记录所有患者的苏醒时间，拔管后所有患者接静脉自控镇痛泵(PCIA)：舒芬太尼2 μg/kg及雷莫司琼0.6 mg，用生理盐水稀释至100 mL (48 h静脉自控镇痛泵，背景剂量2 mL/h，锁定时间15 min)。术后镇痛效果不佳时，可按压术后镇痛泵进行单次给药，直到VAS评分≤3分，记录2、12、24 h按压术后镇痛泵次数及舒芬太尼消耗量，同时记录术后恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应发生率。

1.3观察指标术前1 d和术后2、12、24 h采用简易精神状态量表评估患者认知功能，术后较术前MMSE评分降低>1 SD (术前所有患者MMSE评分的标准差)以上则认为发生POCD。观察患者术后2、12、24 h的VAS评分(0分为无痛、3分为良好、3～4分为基本满意、5分为差、10分为难以忍受的剧痛)。记录自控镇痛总次数、舒芬太尼消耗量及术后POCD的发生率。

2结果

2.1两组患者一般情况帕瑞昔布纳组、对照组患者的年龄、性别、身高、体重、ASA分级、受教育年限、手术时间、麻醉时间、苏醒时间、出血量等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1、 表2。

表1　术前患者一般基线特征(例)

表2　两组患者出血量及手术情况(min)

2.2两组患者MMSE评分比较两组患者术前MMSE评分比较差异无统计学意义。帕瑞昔布钠组发生术后认知功能障碍7例，发生率为23%；对照组发生术后认知功能障碍9例，发生率为30%。但帕瑞昔布钠组术后2、12、24 h的MMSE评分均高于对照组(P<0.05)。见表3。

2.3镇痛情况帕瑞昔布钠组术后2、12 h的VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组术后24 h的VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3　两组患者不同时间点MMSE评分

注：与对照组比较，*P<0.05；与术前比较，#P<0.05

表4　两组患者不同时间点VAS评分

注：*与对照组比较，P<0.05

与对照组比较，帕瑞昔布钠组术后2、12、24 h的自控镇痛次数及舒芬太尼总消耗量均明显降低(P<0.05)，见表5、表6。

表5　两组患者术后不同时间点按压术后镇痛泵次数

注：*与对照组比较，P<0.05

2.4不良反应对照组发生恶心呕吐8例，需单次给予止吐药来缓解；出现呼吸抑制6例，脉搏氧饱和度均低于90%，将鼻导管吸氧改为面罩吸氧后，脉搏氧饱和度可恢复至95%以上。帕瑞昔布钠组发生恶心呕吐2例，呼吸抑制1例。与对照组比较，帕瑞昔布钠组的不良反应发生率较低，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表6　两组患者不同时间点舒芬太尼消耗量(μg)

注：*与对照组比较，P<0.05

3讨论

帕瑞昔布钠是一种具有特异性环氧化酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)抑制作用的非甾体抗炎药，静脉注射后可迅速被肝脏水解成具有强效镇痛作用的伐地昔布，通过特异性抑制COX-2，阻断花生四烯酸合成前列腺素，发挥抗炎镇痛作用[3]。因帕瑞昔布钠对COX-2具有高度的选择性，因此与传统的非甾体抗炎镇痛药相比，其对胃肠道、肾功能及血液系统的影响都显著降低。

目前认为，术后疼痛及其应激反应是引起术后并发症的关键因素[4]。若能在初始状态下充分抑制术后急性疼痛，抑制炎症因子释放，阻断疼痛向慢性疼痛发展，则有助于减轻疼痛，减少术后并发症的发生[5]。超前镇痛是指在伤害性刺激作用于机体之前采取一定的措施，阻断有害刺激传入，防止中枢或外周神经敏化，减少或消除伤害性刺激引起的疼痛[6]。动物实验表明，帕瑞昔布钠20 mg/kg超前镇痛能有效缓解大鼠神经损伤后的神经病理性疼痛[7]。帕瑞昔布钠静脉注射40 mg后，7～13 min起效，并于2 h内达到峰效应，作用效应长达12 h[8]。所以本研究于术后2 h进行VAS评分及认知功能测定，此时帕瑞昔布钠已达峰效应，能最大限度地体现镇痛效果，所得结论更加真实可靠。

一项前瞻性、多中心、随机、双盲的研究表明，术后镇痛中，帕瑞昔布钠能够明显减少阿片类药物用量，从而减少阿片类药物相关不良反应的发生，提高患者围术期的安全性[9]。本研究结果表明，帕瑞昔布钠超前镇痛可增强术后镇痛的镇痛效果，减少术后阿片类药物用量，所得结论与以往研究结果一致。本研究中，帕瑞昔布钠组术后2、12 h VAS评分低于对照组，但术后24 h两组VAS评分无显著差异，可能是由于帕瑞昔布钠在术后24 h时其已失去明显的镇痛作用。

目前判断POCD的方法很多，但尚无统一的标准，因此POCD的发生率临床报道差异较大。MMSE简便易行、容易操作，该项测试的敏感性可达87%，特异性可达82%[10]。本研究中，POCD诊断采用的1个标准差法，该诊断方法反映某个人群中个体间的变异性，可在一定程度上降低因采用同一量表同一标准重复测量过程中导致的不公平性[11]。

动物实验证实，帕瑞昔布钠预处理对大鼠局灶性的脑缺血-再灌注损伤有保护作用，能够显著降低梗死的发生率，提示帕瑞昔布钠可能因减轻脑缺血再灌注后的炎性反应而起到一定的脑保护作用[12]，这可能是帕瑞昔布钠组术后认知功能障碍发生率低于对照组的可能原因之一，但目前此结论尚未在临床实验中得以证实。

另一种可能的原因是帕瑞昔布钠在发挥镇痛作用的同时，可减轻中枢神经系统的炎症反应程度[13]。海马在学习与记忆中发挥重要作用，动物实验证实，长时间高水平的糖皮质激素通过作用于糖皮质激素受体可造成海马神经元损伤而引起认知功能损害[14]，长期预防性应用非甾体抗炎药可降低阿尔兹海默病的发生风险[15]，所以推测帕瑞昔布钠可能有助于减轻中枢神经系统炎症反应程度而改善认知功能。

本研究尚存在不足之处：①样本数量偏小，尽管POCD发生率与文献报道的接近，但是在样本量小的情况下，一些因素可能会对研究结果产生偏倚。②仅采用MMSE量表进行认知功能测评，未使用平行版本进行重复测评，减弱了评估结果的稳定性，未设立对照组来校正MMSE量表重复测量过程中产生的学习效应。③研究对象均为65岁以上的老年患者，受教育程度普遍较低，所得结论缺乏代表性。④本研究只进行了24 h内的认知功能测定，而术后认知功能障碍的发生可能会持续数月至数年，由于POCD发生机制的复杂性，本研究的结论只是对早期认知功能的影响，而对于长期认知功能的影响还不清楚。⑤笔者未进一步研究帕瑞昔布钠超前镇痛对患者术后并发症、住院时间、术后恢复的影响。这些都需要更多大样本、长期的研究来进一步验证。

综上所述，帕瑞昔布钠超前镇痛联合舒芬太尼术后镇痛能有效减轻老年胸科手术患者的术后疼痛，且帕瑞昔布钠超前镇痛能显著降低老年患者术后早期认知功能的发生风险，减少术后镇痛阿片类药物用量，降低不良反应发生率，在临床上具有一定的应用价值。

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Effect of preemptive analgesia with parecoxib sodium combined with sulfentanyl postoperative analgesia on early cognitive function in elderly patients after operation

QIU Shuang,DONG You-jin*,DUAN Li-fang

(Department of Anesthesiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of preemptive analgesia with parecoxib sodium combined with sulfentanyl analgesia on postoperative cognitive function in elderly patients undergoing thoracic surgery.MethodsSixty ASA Ⅰ～Ⅱ patients aged 65～75 years undergoing lung resection were randomly divided into two groups:parecoxib group (n=30) and control group (n=30).Parecoxib sodium (40 mg) + normal saline (5 mL) was injected intravenously after anesthesia induction in parecoxib group;same volume saline was injected intravenously after anesthesia induction in control group.Patient-controlled intravenous analgesia with sulfentanyl 2 μg/kg and ramosetron hydrochloride 0.6 mg was used.At 2 h,12 h and 24 h after operation,the pain score was evaluated by VAS score which should be less than 3;if VAS score>3,a bolus of PCIA was allowed until the analgesia was relieved.Cognitive function was assessed by Mini-Mental state examination (MMSE) at 1 d before operation and 2 h,12 h and 24 h after operation.The total amount of sulfentanyl was recorded.ResultsCompared with control group,the incidence of postoperative cognitive dysfunction in parecoxib group was lower (P<0.05),and the MMSE scores at 2 h,12 h and 24 h after operation decreased more significantly (P<0.05).The number of patients who pressed the postoperative analgesia pump in parecoxib group was less than that of control group with lower total amount of sulfentanyl and VAS score at 2 h,12 h and 24 h after operation (P<0.05).The incidence of adverse reaction (such as respiratory depression,nausea and vomiting) in parecoxib group was lower than that of control group (P<0.05).ConclusionParecoxib sodium preemptive analgesia combined with sulfentanyl postoperative analgesia can effectively relieve the postoperative pain of elderly patients undergoing lung resection.Parecoxib sodium preemptive analgesia can reduce the risk of early period POCD and postoperative sulfentanyl consumption,and decrease the incidence of adverse reaction.

Key words：Analgesia;Cognitive function;Parecoxib sodium;Sulfentanyl;Elderly patient

收稿日期：2015-10-27

基金项目：辽宁省自然基金课题(201421023)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604009