经尿道膀胱肿瘤电切加黏膜下注射吡柔比星及干扰素对浅表性膀胱癌复发的影响

丁永锋　邹传兵　朱子军

210028 南京，江苏省中西医结合医院泌尿外科



·临床研究·

经尿道膀胱肿瘤电切加黏膜下注射吡柔比星及干扰素对浅表性膀胱癌复发的影响

丁永锋邹传兵朱子军

210028 南京，江苏省中西医结合医院泌尿外科

【摘要】目的观察经尿道膀胱肿瘤电切加黏膜下注射吡柔比星及α-干扰素在减少浅表性膀胱癌复发中的作用。 方法浅表性膀胱癌患者按入院先后次序随机分成两组,最后79例纳入研究，包括对照组42例，经尿道膀胱肿瘤电切后吡柔比星即刻膀胱灌注加维持膀胱灌注化疗；观察组37例，经尿道膀胱肿瘤电切后随即膀胱镜下行膀胱黏膜下吡柔比星、α-干扰素注射。对比两组患者术后肿瘤复发率、复发时间、拔除导尿管后尿频持续时间、发热及白细胞异常降低发生率等情况。结果所有患者全部顺利完成手术。随诊3年，对照组复发16例，复发率38.1%，平均复发时间7.4个月，发热2例。观察组复发7例，复发率18.9%，平均复发时间11.2个月，发热25例。两组患者术后肿瘤复发率、复发时间、发热发生率等方面差异有统计学意义；术后拔除导尿管后尿频持续时间两组差异无统计学意义；两组均无白细胞异常降低发生。结论经尿道膀胱肿瘤电切术加黏膜下注射吡柔比星及干扰素安全有效，可减少浅表性膀胱癌的术后复发。

【关键词】膀胱肿瘤;膀胱灌注;经尿道膀胱肿瘤电切术;黏膜下注射

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，大部分为尿路上皮癌。经尿道膀胱肿瘤电切术是治疗浅表性膀胱尿路上皮肿瘤最主要的治疗手段。由于尿路上皮癌的发病特点及经尿道膀胱肿瘤电切术手术方法的特殊性，浅表性膀胱肿瘤术后具有较高的复发率。2008年6月至2012年4月,我们采用经尿道膀胱肿瘤电切加吡柔比星及干扰素黏膜下注射治疗方法，以降低浅表性膀胱肿瘤的复发率。现报告如下。

对象与方法

一、一般资料

临床诊断为膀胱肿瘤，门诊B超检查提示肿瘤未侵犯肌层的患者，按入院先后次序随机分成常规电切及电切后黏膜下注射吡柔比星及干扰素两种治疗方法。术后病理为尿路上皮癌，且未侵犯肌层的患者纳入研究及随访观察。共入选患者79例，包括对照组42例(常规电切)及观察组37例(电切加黏膜下注射)。所有患者术前均行泌尿系CT检查，排除上尿路肿瘤。对照组男33例，女9例，年龄26～91岁，平均65.2岁。观察组男30例，女7例，年龄31～89岁，平均63.7岁。两组患者的年龄及性别等差异无统计学意义。

二、方法

两组患者均采用经尿道膀胱肿瘤电切术，切至膀胱深肌层，电切创面常规取活检，肿瘤周围2 cm范围内黏膜烧灼。对照组患者采取电切后吡柔比星30 mg即刻膀胱灌注。观察组患者在电切完成后即换膀胱镜，应用膀胱注射针行膀胱黏膜下注射：吡柔比星20 mg溶于注射用水16 ml中，在病灶周围注射吡柔比星稀释液4～8针；α-干扰素300万IU溶于生理盐水8 ml，在膀胱顶部、前壁、两侧壁各注射1针，后壁及三角区各注射2针。每针注射1.0 ml，至局部黏膜稍隆起。术后3～5 d拔除导尿管。两组患者术后吡柔比星30 mg维持膀胱灌注化疗，前4周，每周1次，之后每月1次，维持12个月。第3个月行第1次膀胱镜检查，如无复发，术后第6个月行第2次膀胱镜检查，无复发则改为每年1次膀胱镜检查。如出现血尿或者B超检查发现占位，随时膀胱镜检查，随诊3年[1]。观察两组患者术后3年内的膀胱肿瘤复发率、肿瘤复发时间、拔除导尿管后尿频持续时间、术后发热及术后1周白细胞异常降低发生率。

三、统计学方法

结果

术后病理均为尿路上皮癌，无原位癌。对照组：肿瘤分期Ta24例、T118例;肿瘤分级G113例、G219例、G310例;单发肿瘤31例、多发肿瘤11例。观察组：肿瘤分期Ta21例、T116例;肿瘤分级G110例、G215例、G312例;单发肿瘤27例、多发肿瘤10例。观察组患者术后复发率(7/37,18.9%)低于对照组(16/42,38.1%)、术后复发时间(11.2个月)较对照组(7.4个月)延长，差异具有统计学意义。拔除导尿管后尿频持续时间两组无明显统计学差异。观察组术后发热发生率高于对照组，具有统计学差异，发热患者仅给予扑热息痛或消炎痛栓单次处理后，发热症状即缓解。见表1。术后复发患者中，对照组7例发现膀胱多发肿瘤，观察组为2例。两组患者均未发现白细胞异常降低情况。

与对照组比较*P<0.05；△P>0.05

讨论

近年来，我国膀胱癌的发生率有所增加。浅表性膀胱肿瘤约占膀胱初发肿瘤的70%～80%[2]。高危型乳头状病毒感染与膀胱癌的发生、发展密切相关[3]。而肿瘤细胞的免疫逃逸使膀胱癌的临床治疗极为复杂。膀胱肿瘤细胞可抑制机体的特异性细胞免疫和体液免疫，诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞凋亡，而使癌细胞发生免疫逃逸，促进膀胱肿瘤生长[4]。经尿道膀胱肿瘤电切术是非肌层浸润性膀胱肿瘤重要的诊断及治疗手段,手术要求将肿瘤全部切除，直至露出正常的膀胱肌层。但术后局部常常残存肿瘤[5]。正因为膀胱癌的发病特点及经尿道膀胱肿瘤电切术的不彻底性，导致膀胱癌术后近期及远期的复发率均较高，肿瘤恶性程度可随肿瘤的复发逐渐进展，膀胱癌的远期预后不佳。而全膀胱切除术，手术创伤较大，有一定的死亡风险。全膀胱术后尿流改道，患者的生活质量严重下降，有过度治疗的可能性。因此膀胱癌的治疗方案的选择常使患者陷入两难境地。

针对膀胱癌如此高的复发率，人们研究采用二次电切、膀胱灌注化疗药及免疫抑制剂等多种方法以减少肿瘤复发。化疗药物膀胱内灌注是最常用的手段，此类药物品种繁多，其中吡柔比星临床较常用。吡柔比星是一种新型半合成蒽环类抗恶性肿瘤药物，通过嵌入DNA双螺旋链，抑制DNA聚合酶，影响细胞的DNA复制与转录，导致肿瘤细胞死亡。膀胱灌注吡柔比星，对膀胱局部及全身的免疫功能无明显影响，使用比较安全，仅少量吸收入血，无明显毒性反应，是膀胱灌注化疗药的理想选择。尽管如此，膀胱癌的复发率仍较高。

因为膀胱癌的发生、发展与病毒感染及免疫逃逸有关，对于高危浅表性膀胱肿瘤，通过膀胱内灌注免疫制剂，诱导机体局部免疫反应，可降低膀胱癌复发。实验研究及临床证实，膀胱灌注BCG使膀胱壁内和尿中细胞因子表达增强，粒细胞和单核细胞聚集，膀胱肿瘤复发下降。但BCG灌注可能引起全身性和局部性炎性反应，尤其是膀胱炎，其发病率极高，严重的膀胱刺激症状常常使患者不能忍受而被迫中止灌注。而且，目前国内还没有可以用于膀胱灌注的BCG制剂。因而，在我国BCG膀胱灌注预防膀胱癌复发，还没有被泌尿外科医师广泛应用。然而另一种内源性免疫激动剂-重组人干扰素却受到人们的关注，其可抑制肿瘤细胞癌基因的表达和DNA的合成；活化淋巴因子，增强K细胞、NK细胞、单核细胞的细胞毒活性；诱导肿瘤细胞的终末分化；抑制肿瘤血管生成；抑制肿瘤病毒的繁殖，具有广谱的抗病毒、抗肿瘤、抑制细胞增殖以及提高免疫功能等作用[6]。研究表明经尿道膀胱肿瘤电切术后膀胱灌注干扰素可增强膀胱黏膜上皮和肿瘤细胞组织相容性抗原表达，提高免疫细胞对肿瘤细胞的易感性和细胞毒效应，可使尿液中IL-2、IL-4浓度增加，膀胱癌术后复发率降低[7]。

膀胱灌注免疫药物、化疗药物从不同角度发挥抗肿瘤作用，但膀胱癌仍有较高的复发率。为了克服以往单用疗效不佳的不足，进一步降低膀胱癌术后复发率，免疫化学疗法成为一种新的治疗方法。在降低肿瘤复发率和延长生存率方面优于单用免疫药物或单用化疗药物。但膀胱内灌注化疗药物，浓度相对较低，而化疗药对膀胱黏膜肿瘤的作用效果与膀胱内化疗药物的浓度呈正相关。黏膜下注射抗肿瘤药物，可提高抗肿瘤药物在膀胱黏膜、浅肌层区域内的浓度，可“封闭”直接杀灭可能残余的肿瘤细胞[8-10]。膀胱不同部位注射干扰素，可在全膀胱范围内发挥干扰素的抗肿瘤及抗病毒作用，增强全膀胱的免疫功能，有利于防止膀胱黏膜其他部位肿瘤的发生。“点、面”结合，发挥干扰素联合化疗药物的抗肿瘤作用，从不同的机制干预膀胱肿瘤的生长，具有协同或叠加作用[11-12]。未发现骨髓抑制、膀胱损伤、膀胱尿道刺激等反应，仅有干扰素诱导短时间发热的全身性炎症反应，单次对症处理后，症状即缓解。

因此，经尿道膀胱肿瘤电切术后黏膜下注射吡柔比星及干扰素是防治浅表性膀胱癌复发安全有效的方法。不良反应少，患者易于接受，但本组病例数尚少，有待进一步观察。

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(本文编辑：徐汉玲)

The effect in prevention recurrence of superficial bladder cancer by transurethral resection of bladder tumor with submucosal injection of Pirarubicin and Interferon

DINGYong-feng,ZOUChuan-bing,ZHUZi-jun.

DepartmentofUrology,JiangsuProvincialHospitalofIntegratedTraditionalandWesternMedicine,Nanjing210028,ChinaCorrespondingauthor：DINGYong-feng,E-mail:yongfengd@126.com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of transurethral resection of bladder tumor(TURBT) combined with submucosal injection of Pirarubicin and Interferon to control the recurrence of superficial bladner cancer.Methods79 suprficial bladder cancer patients were randomly divided into two groups.In control group, 42 patients underwent routine bladder irrigation after TURBT. In observe group, 37 patients received submucosal injection of Pirarubicin Hydrochloride and α-Interferon after TURBT immediately. Recurrence rate， mean recurrence time， frequent micturition duration after removal catheter， rate of fever and leukocytopenia were compared between these two groups.ResultsAll the operations were succeed. Follow-up of 3 years, 16 patients recurred in control group, the recurrence rate is 38.1%, mean recurrence time is 7.4 months. In observe group, 7 patients recurred, the recurrence rate is 18.9%, mean recurrence time is 11.2 months. Recurrence rate， mean recurrence time， frequent micturition duration after removal catheter， rate of fever were difference significantly in statistic. Leukocytopenia didn’t occure in the two groups. ConclusionsInjection of Pirarubicin and Interferon sub-mucosal after TURBT is a safe and effective method in prevention superficial bladder cancer recurrence.

【Key words】Urinary bladder neoplasms;Irrigation of bladder;Transurethral resection of bladder tumor;Submucosal injecting

通信作者：丁永锋，E-mail:yongfengd@126.com

doi:10.3870/j.issn.1674-4624.2016.01.003

(收稿日期：2015-09-15)