白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效的Meta分析
2016-06-18麻璨琛
麻璨琛
白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效的Meta分析
麻璨琛
[摘要]目的：系统分析白芍总苷(TGP)联合甲氨蝶呤(MTX)治疗类风湿性关节炎(RA)的临床疗效。方法：计算机检索PubMed、中国知网全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库，收集关于TGP联合MTX治疗RA的随机对照试验，采用Cochrane系统评价法评价纳入研究的质量，使用RevMan5.3软件对纳入文献进行Meta分析。结果：共筛选符合要求者10项，合计患者867例，试验组484例，对照组383例。治疗4周及8周时，2组总有效率差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周及24周时，2组总有效率差异均有统计学意义(P<0.01)。结论：TGP联合MTX治疗RA总有效率优于单用MTX。
[关键词]类风湿性关节炎；白芍总苷；甲氨蝶呤；Meta分析
类风湿性关节炎(RA)是一种以关节病变为主的系统性自身免疫性疾病。有研究[1]表明,细胞免疫和体液免疫功能异常在RA的发病机制中均起着重要作用,这为RA的新药研究提供了理论依据。白芍总苷(TGP)作为中药提取物，在自身免疫性疾病的治疗上，表现出了独特的优势，即同时具有抗炎镇痛、双向免疫调节、肝脏保护的作用[2-3]。近年来对与RA的临床治疗，多注重药物的有效性及安全性，TGP联合甲氨蝶呤(MTX)治疗也被更加广泛地应用于临床。为了探讨TGP治疗RA的临床有效率，本文对国内外已发表的关于TGP和MTX联合应用治疗RA的随机对照试验(RCT)研究进行荟萃分析。
1资料与方法
1.1文献检索计算机检索PubMed、中国知网全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库，以“白芍总苷 和 甲氨蝶呤 和 类风湿性关节炎”为检索词；检索自2004年1月至2015年4月公开发表的TGP联用MTX治疗RA的中英文RCT文献。纳入的RCT方法学质量采用Cochrane 系统评价手册(5.0.2版推荐的质量评价标准)进行评价，评价标准：(1)RCT方法是否正确；(2)是否隐藏分组；(3)失访或退出情况，有无采用意向性分析。以上质量标准中，如所有标准均为“充分”，则发生偏倚的可能性很小；如其中1条不清楚，则有发生相应偏倚的中等度可能性；如其中1条为“不充分”或“未采用”，则有发生相应偏倚的高度可能性。
1.2研究对象临床已确诊的RA患者，即符合美国风湿病学会(ACR)1987年修订的RA分类标准，其他条件不限。7项标准：(1)晨僵获得最大改善前至少持续1 h；(2)至少3个关节部位患关节炎；(3)腕、掌指、近端指间关节至少有1个部位肿胀；(4)对称性关节炎；(5)类风湿结节，骨突出部位有皮下结节；(6)血清类风湿因子异常，而同样检测方法在正常对照人群中阳性率低于5%；(7)放射学改变，包括骨质侵蚀或受累关节处及其邻近部位有明显骨质脱钙，但不包括单纯性骨质疏松。以上(1)～(4)至少持续6周，达4条及以上标准即可诊断[4]。
1.3干预措施试验组患者口服TGP胶囊0.6 g，每日3次，联合口服MTX 7.5～15 mg，每周1次顿服，或MTX 10 mg静脉滴注(静滴)。对照组患者仅口服或静滴MTX。治疗期间2组均不再应用其他抗风湿药物，可根据病情适量服用非甾体类消炎药，不用糖皮质激素、生物制剂等常规治疗药物，以免干扰研究结果。疗程为4周、8周、12周和24周。
1.4疗效评价标准纳入的文献均采用ACR[6]标准,评价内容包括各组患者关节肿胀数、关节肿胀指数、关节压痛数、关节压痛指数、休息痛、晨僵持续时间、握力；实验室检查包括红细胞沉降率、C反应蛋白、类风湿因子、肝功能、肾功能；患者自我评价及医生对病情评价。治疗有效率判断标准：(1)无效：临床症状、体征及实验室检查指标改善低于30%；(2)改善：临床症状、体征及实验室检查指标改善达30%～50%；(3)进步：临床症状、体征及实验室检查指标改善达50%～75%；(4)明显进步：临床症状、体征及实验室检查指标改善达75%及以上。总有效率=(改善例数+进步例数+明显进步例数)/ 总病例数×100%[1]。
1.5统计学方法使用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件对符合要求的文献进行Meta分析。并对纳入研究异质性进行检验，根据I2判断异质性大小，I2≤25%为低度异质性，25%
2结果
2.1入选文献基本情况共纳入相关文献23篇，13篇因试验目的、方法及结果不符被排除；最终选入10篇文献，基本情况为：10篇文献的研究对象符合ACR分类标准，治疗时间基本一致，评价标准一致，满足分析的要求。对照组仅采用MTX 7.5～15 mg口服，或10 mg静滴，每周1次；试验组口服TGP 0.6 g，每天3次，同时每周1次口服MTX 7.5～15 mg，或静滴10 mg。10篇论文发表为2005～2012年，共纳入患者867例，试验组484例，对照组383例。
2.2临床疗效观察
2.2.1总有效率10篇文献[9-18]在治疗4周、8周、12周及24周采用ACR[6]标准评价总有效率。4篇文献[9-12]统计治疗4周的总有效率，异质性检验P>0.05，I2=0%，差异无统计学意义，选用固定效应模型，计算合并OR值为1.41,95%CI为[0.90,2.21]，测定总有效率P>0.05(见图1)。TGP联合MTX治疗4周时与单用MTX，总有效率差异无统计学意义。
3篇文献[8-10]统计了治疗时间为8周的总有效率，异质性检验P>0.05，I2=0%，差异无统计学意义，则选用固定效应模型,计算合并OR值为0.96，95%CI为[0.52,1.76]，测定总有效率P>0.05(见图2)。TGP联合MTX治疗8周时与仅使用MTX者，总有效率差异无统计学意义。
8篇文献[9-16]统计了治疗12周的总有效率，异质性检验P>0.05，I2=0%，差异无统计学意义，则选用固定效应模型，计算合并OR值为2.03，95%CI为[1.24,3.32]，测定总有效率P<0.01(见图3)。TGP联合MTX治疗12周时总有效率明显高于仅使用MTX者。
5篇文献[11,12,16-18]统计了治疗时间为24周的总有效率，异质性检验P>0.05，I2=45%，差异无统计学意义，则选用固定效应模型，计算合并OR值为2.85，95%CI为[1.58,5.14]，测定总有效率P<0.01(见图4)。TGP联合MTX治疗24周时总有效率明显高于仅用MTX者。
2.3潜在偏倚治疗12周及24周的研究涵盖了所纳入的10篇文献，因此对治疗12周及24周的试验进行“漏斗图”分析(见图5、6)，漏斗图显示不对称，可能存在发表偏倚，阴性结果的试验可能未发表。
3讨论
RA是一种慢性、进展性、以炎性滑膜炎为主的全身性自身免疫病，可导致关节畸形、功能丧失。目前治疗RA的药物主要包括非甾体消炎药及其他抗风湿药物，疗效因人而异。现代药理研究表明，TGP具有抗炎、镇静、免疫抑制作用[12]。TGP是临床上常用的治疗自身免疫疾病的药物。
本研究通过对相似的RCT试验结果进行分析，证明TGP联合MTX较单用MTX治疗RA能提高总有效率，并为TGP与MTX联合治疗的有效性提供循证医学依据。图1、2并未表现出治疗4周及8周总有效率差异有统计学意义(P>0.05)；而图3、4显示治疗12周和24周时，试验组总有效率均优于对照组(P<0.01)，分析所得OR值分别为2.03[1.24,3.32]，2.85[1.58,5.14]，提示在RA规律治疗12周及24周时，TGP联合MTX比单用MTX能取得更好的效果。由于试验设置不合理，病例数较少，患者用药的依从性及药效的个体差异，医生对病情的评价等诸多因素导致了最终的分析结果出现了明显的偏倚。
综上所述，TGP联合MTX治疗RA，较单用MTX治疗能够提高治疗有效率，且规律治疗12周及24周效果显著。基于所纳入文献的样本量较小，多数试验方法学质量较低，多未采用盲法，未提及失访脱落及随访，并且试验结果存在偏倚，漏斗图分布不均匀，因此所纳文献综合质量不高。经Meta分析差异有统计学意义，但仅反映药物治疗有效率，相应的药物剂量、不良反应及病情复发等方面，还需要大量样本、多中心的RCT进一步研究验证。
[参考文献]
[1]吴燕,钟琴,李红云,等.白芍总苷治疗活动性类风湿性关节炎30例疗效观察[J].云南中医中药杂志,2002,23(6):8.
[2]张源潮,孙红胜,潘正论,等.白芍总苷在风湿免疫病中的研究进展[J].世界临床药物,2010,31(8):449.
[3]张莹,方勇飞,王勇.白芍总甙治疗类风湿性关节炎药理作用研究进展[J].现代中西医结合杂志,2008,17(28):4364.
[4]林冰.一九八七年美国风湿病学会对类风湿性关节炎诊断的修订标准[J].中国康复医学杂志,1989,4(1)：42.
[5]ARNETT FC,EDWORTHY SM,BLOCH DA,etal.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,1988,31(3):315.
[6]FELSON DT,ANDERSON JJ,BOERS M,etal.American college of rheumatology.Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis [J].Arthritis Rheum,1995,38(6):727.
[7]HIGGINS JP,THOMPSON SG,DEEKS JJ,etal.Measuring inconsistency in Meta- analysis[J].BMJ,2003,327(7414):557.
[8]闵伟琪,魏琴,李洪毓,等.白芍总苷治疗类风湿关节炎的多中心临床研究[J].中华风湿病学杂志,2005,9(8):487.
[9]尚桂莲,刘建华.甲氨蝶呤和白芍总苷联用治疗类风湿关节炎的疗效观察[J].临床合理用药,2009,2(4):1.
[10]杜君宏,董秉丹.甲氨蝶呤单用及与白芍总甙联用治疗类风湿关节炎的临床疗效比较[J].中国中西医结合杂志,2005,25(6):540.
[11]王燕,邢华燕.白芍总甙联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎临床分析[J].中国中西医结合杂志,2007,27(9):839.
[12]魏艳秋.白芍总苷治疗类风湿关节炎的临床观察[J].现代医药卫生,2005,21(3):1709.
[13]石蕾,杨德才.白芍总苷联合氨甲喋呤治疗类风湿关节炎临床观察[J].湖北中医杂志,2006,28(3):35.
[14]郑红梅,肖玉兰.白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗老年类风湿关节炎的临床观察[J].中国中医基础医学杂志,2013,19(12):1496.
[15]万琦兵,杨惠琴.白芍总苷治疗类风湿关节炎31例[J].安徽中医学院学报,2012,31(6):25.
[16]范仰钢,李国华.白芍总苷联合小剂量甲氨蝶呤治疗老年起病类风湿关节炎研究[J].现代中西医结合杂志,2006,15(11):1440.
[17]马杰.甲氨蝶呤和白芍总苷联用治疗类风湿关节炎的疗效观察[J].吉林医学,2010,31(28):4934.
[18]张珍.白芍总苷甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的疗效观察[J].中国城乡企业卫生,2010(3):24.
(本文编辑马启)
Meta-analysis of total glucosides paeony combined with methorexate in the treatment of rheumatoid arthritis
MA Can-chen
(TheFirstClinicalMedicalCollegeofAnhuiMedicalUniversity,HefeiAnhui230032,China)
[Abstract]Objective:To analyze the clinical efficacy of total glucosides paeony(TGP) combined with methorexate(MTX) in treatment of rheumatoid arthritis.Methods:Randomized controlled trials about the effect of TGP combined with MTX on patients were collected by searching PubMed,China National Knowledge Infrastructure,China Biology Medicine disc and Wan Fang Database.The quality of included studies was assessed according to the criteria recommended Cochrane Collaboration,Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software.Results:Ten randomized controlled trials involving 867 patients were included,484 in experimental group,and 383 in control group.Meta-analysis results were shown that the effective rate of experimental group was better than that of control group after 12 and 24 weeks(P<0.01).Nevertheless,there were no statistical significance about the effective rate between experimental group and control group after 4 and 8 weeks(P>0.05).Conclusions:TGP combined with MTX in the treatment of rheumatoid arthritis is much better than MTX alone in total effective rate.
[Key words]rheumatoid arthritis;total glucosides paeony;methorexate;Meta-analysis
[文章编号]1000-2200(2016)02-0329-04·临床医学·
[收稿日期]2015-06-04
[作者简介]麻璨琛(1992-)，女，2010级学生.
[中图法分类号]R 593.22
[文献标志码]A
DOI:10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.03.016
[作者单位] 安徽医科大学 第一临床医学院，安徽 合肥 230032
