补充辅酶Q10对瑞舒伐他汀所致肌病的影响

马秀瑞，张丽贞，张竹林，朱利军，陈　洁

山西省心血管病医院(太原 030024)



补充辅酶Q10对瑞舒伐他汀所致肌病的影响

马秀瑞，张丽贞，张竹林，朱利军，陈洁

山西省心血管病医院(太原 030024)

摘要：目的观察瑞舒伐他汀对老年高脂血症女性血中辅酶Q10水平的影响，分析外源性补充辅酶Q10能否减少瑞舒伐他汀所致肌病的发生。方法选择老年高脂血症女性病人240例，年龄≥65岁，随机分为两组，分别为单纯瑞舒伐他汀治疗组(A组)、瑞舒伐他汀联合辅酶Q10治疗组(B组)每组120例，治疗时间为3个月，分别于治疗前、治疗后1个月、2个月、3个月应用修订版面部表情疼痛量表评价肌痛情况，测定肌酸激酶(CK)及血清中辅酶Q10水平。结果老年高脂血症女性病人服用瑞舒伐他汀1个月后血中辅酶Q10水平较服用前明显降低(0.51 mg/L±0.03 mg/L vs 0.58 mg/L±0.02 mg/L，P<0.05)；外源性给予补充辅酶Q10明显高于服用瑞舒伐他汀的病人血中辅酶Q10水平(0.69 mg/L±0.04 mg/L vs 0.51 mg/L±0.03 mg/L)，且瑞舒伐他汀联合辅酶Q10治疗组肌肉症状明显轻于对照组。结论外源性补充辅酶Q10可使服用瑞舒伐他汀治疗的老年高脂血症女性病人明显获益。

关键词：高脂血症；肌病；瑞舒伐他汀；老年；女性；辅酶Q10

他汀类药物是目前全世界广泛使用的防治心脑血管疾病药物，长期服用他汀可以降低冠状动脉性心脏病、其他血管疾病、猝死的发生率，其机制主要是通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶降低胆固醇水平，除此之外，还能通过抑制血管内皮的炎症反应、稳定粥样斑块、改善血管内皮功能等作用发挥抗动脉硬化效应，这些多重效应使他汀类药物备受欢迎[1]。鉴于老龄化人群不断增加，心脑血管疾病的发病率不断攀升，他汀的使用将会不断增加。已有研究表明老年人群服用他汀较年轻人能更有效的降低冠心病风险[2]，心血管获益更大。

随着他汀的广泛使用，其不良反应也日益增多，最常见的不良反应之一为他汀引起的肌病(包括肌痛、肌炎、横纹肌溶解症)[3]。老年人，尤其是身材瘦小的女性病人，由于其基因、脂肪分布、对疼痛的耐受性等特点，服用他汀时发生肌肉症状的风险更高[4]。但是目前关于老年女性服用他汀所致肌病的相关研究相对较少。他汀所致肌病的发生机制目前尚不完全清楚，大量学者认为他汀类药物抑制甲羟戊酸的合成的同时使提供细胞合成的辅酶Q10生成减少，导致了肌病的发生[5]。辅酶Q10是一种醌环类化合物，在人体内随着年龄增加而减少，而且老年女性较老年男性生理合成的辅酶Q10水平更低[6]。那么外源性补充辅酶Q10能否降低他汀导致肌病的发生，目前的研究结果尚存在争议。瑞舒伐他汀为新一代的强效他汀类药物，对于老年女性人群补充辅酶Q10能否减少瑞舒伐他汀相关肌病尚未见报道。

1资料与方法

1.1研究对象选择老年高脂血症需要他汀类药物治疗的女性病人240例，年龄≥65岁，高脂血症诊断标准按照2007年发表的《中国成人血脂异常防治指南》[7]。并排除肝病、血清转氨酶升高、肌病、甲状腺疾病、肾病综合征、严重糖尿病等病人。将病人随机分为单纯瑞舒伐他汀治疗组(A组)、瑞舒伐他汀联合辅酶Q10治疗组(B组)。A组120例，每晚睡前服用瑞舒伐他汀10 mg；B组120例，每晚睡前服用瑞舒伐他汀10 mg同时服用辅酶Q10(商品名：能气朗)每次30 mg，每日3次。两组病人年龄、体重指数(BMI)、血脂、肌酸激酶(CK)水平差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1　两组一般资料比较

1.2辅酶Q10测定采用日本岛津高效液相色谱仪LC-10A (紫外检测器)检测，分析柱用日本岛津Shim-pack VP-ODS C18 250 mm/5 μm×4.6 mm/5 μm，取血浆样本0.3 mL，加入1 mL正丙醇萃取，振荡5 min，8 000 r/min离心10 min，上清液用0.45 μm膜过滤后进液相色谱进行分析。流动相为甲醇：异丙醇，体积比30∶70；流速1 mL/min；检测波长275 nm；进样量20 μL。

1.3血清CK测定按试剂盒说明书进行操作。取100 μL血清加于酶标板孔底部，37 ℃反应 120 min，弃去液体，甩干；每孔加检测溶液A工作液100 μL，37℃反应60 min，弃去液体，甩干，洗板，每孔加检测溶液B工作液100 μL，37 ℃反应60 min，弃去孔内液体，甩干，洗板；依序每孔加底物溶液 90 μL，37 ℃避光显色，30 min后依序每孔加终止溶液 50 μL，终止反应；用酶联仪在 450 nm 波长依序测量各孔的光密度(OD 值)。

1.4肌痛评分修订版面部表情疼痛量表(Face Pain Scale Revised，FPS-R)：包括一系列进行性痛苦的面部表情，受试者选择代表其疼痛强度的面部表情，具有较好的信度与效度，有6个水平排列的面部表情，依次标有数字0、2、4、6、8、10(见图1)。肌病诊断：各类文献中，关于他汀类药物所致肌病的定义并无统一描述。通常泛指应用他汀类药物后发生的肌肉组织疾病，一般分为：肌痛，表现为肌肉疼痛或无力，不伴CK升高；肌炎，有肌肉症状，同时伴有CK轻中度增高；横纹肌溶解，有肌肉症状并伴随CK显著升高，即超过正常值上限的10倍，其特征为常有褐色尿及肌红蛋白尿，甚至引发急性肾衰竭，为肌病最严重的表现形式。

图1　修订版面部表情疼痛量表

2结果

2.1两组血清中辅酶Q10水平比较老年高脂血症女性服用瑞舒伐他汀1个月后，血清中辅酶Q10水平较服用前明显降低(P<0.05)，服用瑞舒伐他汀组1个月内有6例病人因肝功能异常谷丙转氨酶(ALT)水平3倍于正常值而终止服用瑞舒伐他汀、退出研究。随着瑞舒伐他汀治疗时间延长，老年女性血清中辅酶Q10水平下降幅度较前明显，呈时间依赖性，瑞舒伐他汀治疗后3个月后血清中辅酶Q10水平降至0.46 mg/L±0.05 mg/L。详见表2。

表2　两组血清中辅酶Q10水平比较(±s) 　mg/L

2.2两组肌病发生率比较瑞舒伐他汀联合辅酶Q10组治疗1个月有2例病人出现显著肌痛，FPS-R评分分别为6分、8分，CK水平未见明显升高，因肌痛明显而停用瑞舒伐他汀，退出研究。瑞舒伐他汀组治疗1个月有12例病人出现肌痛，有2例病人诊断为他汀相关肌炎，病人有显著肌肉症状，伴有CK水平轻度升高，停用他汀后肌肉症状消失，CK水平降至正常；8例病人出现较明显肌痛，FPS-R评分为4分～8分，遂停用他汀，退出研究；2例病人表现为轻度的乏力不适，FPS-R评分为2分，继续服用瑞舒伐他汀10 mg，每日1次。瑞舒伐他汀联合辅酶Q10组治疗1个月后肌痛发生率为1.7%，明显低于瑞舒伐他汀组，两组比较差异有统计学意义，P<0.05。详见表3。

表3　两组治疗后1月肌病发生率比较

3讨论

老年女性冠心病的发病率与其年龄的增长呈指数关系，冠心病的患病率和病死率较同年龄段的男性增高，且冠状动脉病变更弥漫、程度更严重[8]。服用他汀类药物能明显降低心脑血管病的发病率与病死率，尤其对老年病人效果更为显著，但临床老年病人使用他汀类药物治疗后出现肌肉症状的发生率明显升高[9]。本研究通过检测服用瑞舒伐他汀的老年女性病人血清辅酶Q10水平，明确其显著降低，外源性补充辅酶Q10可明显降低瑞舒伐他汀所致肌痛的发生。

他汀类药物是胆固醇合成酶中的限速酶(羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶)抑制剂，可抑制肝脏胆固醇的合成，除有降低胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇作用外，是目前公认的唯一具有抗动脉硬化作用的药物。循证医学表明，他汀类药物可显著降低心脑血管事件的发生率和死亡率。但随着他汀类药物应用越来越广，他汀类药物引起的不良反应日益增多，尤其他汀所致肌病的发生限制他汀类药物的使用。老年女性病人，由于其基因、脂肪分布、对疼痛的耐受性等特点，服用他汀时发生肌病的风险更高。他汀所致肌病的发生机制目前尚不完全明确，大量学者认为，肌病的发生可能部分与他汀类药物抑制内源性辅酶Q10的合成有关[10]。

辅酶Q10是生物体内广泛存在的脂溶性醌类化合物，1957年由英国Morton教授等首次从牛心肌中分离得到，在人体内分布很广，心脏、肝脏、肾脏和胰腺中含量较高。辅酶Q10在体内呼吸链中质子移位及电子传递中起重要作用，它是细胞呼吸和细胞代谢的激活剂，具有促进氧化磷酸化反应和保护生物膜结构完整性的功能，在线粒体能量合成中具有重要作用并具有抗氧化、清除自由基、修复损伤神经元、提高机体免疫力等功效[5]。在胆固醇的生物合成中，他汀类药物在抑制胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的同时，也阻断了辅酶Q10合成的中间产物焦磷酸法尼酯的产生，从而降低人体自主循环中的辅酶Q10水平[11]。辅酶Q10由机体自身合成，在20岁时达到峰值；之后随年龄增长而减少，至50岁时，含量只有20岁时的75%，80岁时只相当于20岁时的50%。本研究通过测定服用瑞舒伐他汀前后老年女性血中辅酶Q10水平，明确了老年女性服用瑞舒伐他汀1个月后，血清中辅酶Q10水平较服用前明显降低，随着瑞舒伐他汀服用时间延长，辅酶Q10水平降低越明显，且补充外源性补充辅酶Q10后，可使服用瑞舒伐他汀的老年女性病人血中辅酶Q10水平增加。

本研究选择老年女性病人作为研究对象，目前我国老年人群文化层次普遍偏低，由于认知与文化程度相关，为了避免认知对疼痛评估的影响，本研究中运用了修订版面部表情疼痛量表[11]作为老年女性疼痛强度的评估量表，明确了瑞舒伐他汀联合辅酶Q10治疗后病人肌痛评分明显低于单独服用瑞舒伐他汀的病人，且联合辅酶Q10后肌痛发生率明显降低。

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(本文编辑薛妮)

基金项目：山西省科技攻关计划项目(No.20120313018-11)

通讯作者：张丽贞，E-mail：1234maer@163.com

中图分类号：R587.1R289.5

文献标识码：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．034

文章编号：1672-1349(2016)08-0896-03

(收稿日期：2015-07-09)