影响陈旧性心肌梗死预后的相关因素研究

李建权 刘巨鹏 高媛 蒋晓玲 刘国栋 刘宇

影响陈旧性心肌梗死预后的相关因素研究

李建权 刘巨鹏 高媛 蒋晓玲 刘国栋 刘宇

目的 分别探讨血清胱抑素C（cystatin C,CysC）水平变化及无症状高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）与陈旧性心肌梗死（old myocardial infarction，OMI）患者预后相关性。方法 测定81例OMI患者血清CysC浓度、尿酸（uricemia，UA）等指标，以患者24h内首次血清CysC值作为基线，≥1.50mg/L为CysC显著增高组，＜1.50mg/L为CysC正常或轻微增高组。按是否伴有无症状高尿酸血症，分为OMI组与OMI伴无症状HUA组。结果 （1）OMI患者血清CysC水平与对照组比较均增加，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与心功能严重程度呈正相关，与GFR呈负相关。血清CysC显著增高组患者心血管终点事件发生率明显增加。（2）OMI组与OMI伴无症状HUA组比较LVEF、GFR，差异均有统计学意义（P＜0.05）。经Kaplan-Meier生存曲线分析示：OMI伴无症状HUA组心血管终点事件发生率明显高于OMI组，2组心血管终点事件发生率分别为53.13%和24.49%(χ2=6.90，P＜0.01)；COX回归单因素分析示，以心血管事件为终点时，比例风险比(HR)为2.36(95%CI 1.12～5.01，P＜0.05)，多因素COX回归分析调整年龄、吸烟、高血压、糖尿病等后，比例风险比(HR)为2.50(95%CI 0.18～0.89，P＜0.05)。结论 血清CysC水平变化及无症状HUA与OMI预后相关，是预测OMI患者心血管事件的危险因素。

陈旧性心肌梗死；胱抑素C；无症状高尿酸血症；肾小球滤过率；预后

胱抑素C参与机体许多生理与病理过程，包括血管壁重构、炎症的发生与发展以及动脉粥样硬化的形成[1]，它在人体内主要分布于细胞外液，CysC在机体生成率相对恒定，与性别、饮食、体表面积、肌肉量无关，年龄因素对其影响也甚小[2]。肾脏是清除血液中CysC的唯一场所，正常人血清CysC水平主要由肾小球滤过率（glomerular filtration rate,GFR）决定，因此测定血清CysC水平，能够准确反映与其相关的影响因素的变化。近年来的研究探讨了CysC与心血管疾病的关系，老年人心功能不全的相关性研究，及其在心肌梗死急性期的变化研究，但未见CysC在陈旧性心肌梗死（old myocardial infarction,OMI）患者中与预后的相关性研究。另外，国际上将高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)的诊断标准定义为血尿酸水平男＞420μmol/L(7mg/dL)，女＞357μmol/L(6mg/dL)，未发作痛风的HUA称为无症状HUA。HUA常与传统的代谢性心血管危险因素高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等伴发。近20年来10多个大规模前瞻性临床研究，一致证实HUA是心血管疾病的独立危险因素。但有关无症状高尿酸血症在OMI患者预后评价中的价值研究较少。本研究通过81例OMI患者的随访，分别探讨血清CysC水平、无症状HUA与OMI预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2011年5月～2014年6月包钢集团第三职工医院OMI患者81例，均符合中华医学会心血管病学分会制定的OMI诊断标准。除外伴有心脏瓣膜病、先心病、原/继发性心肌疾病、肺心病、以及各种肾脏疾患的OMI患者且符合肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、肾小球滤过率（GFR）正常，共81例。对照组为体检健康者30例。记录患者性别、年龄、病史等基础资料，随访检测血清CysC、尿酸（UA）、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、SCr、GFR、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）及心功能评价。

1.2 方法 受检者抽取清晨空腹静脉血3mL，1h内以3000r/min（r=16cm）离心5min，分离血清放置于-80℃保存，待检。分析前将冷冻样品室温放置自然复融后，充分混匀后检测血清CysC、NT-proBNP、SCr、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C。以患者24h内首次血清CysC值作为基线，≥1.50mg/L为CysC显著增高组，共29例;＜1.50mg/L为CysC正常或轻微增高组，共52例。按是否伴有无症状高尿酸血症分为：陈旧性心肌梗死组（OMI组）及陈旧性心肌梗死伴无症状高尿酸血症组（OMI伴无症状HUA组）。采用Phillip IE33彩色多普勒行心脏超声检测左心室射血分数(LVEF)。心功能按纽约心脏协会（NYHA）分级，分为I、II、Ⅲ、IV级，病例数分别为46、14、10、11例。依据简化MDRD公式计算GFR。

GFR（mL/min・1.73m2）=186.3×（SCr）(mg/dL)-1.154×(年龄)-0.203×（0.742女）。

1.3 随访与临床评价 符合条件的OMI患者顺序进入研究队列，所有研究对象通过门诊、电话或医疗随访，观察终点为发生心血管终点事件，即死亡（具体死亡原因归属）、心肌梗死、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）、冠状动脉介入治疗（包括支架内血栓形成）、周围血管介入、不稳定型心绞痛和急性心衰事件引起的住院。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0进行统计学分析。计数资料以率（%）表示，采用χ2检验；计量资料数据先行正态性检验和方差齐性检验，以“x±s”表示，组间比较采用t检验；心血管事件分析采用Kaplan-Meier生存曲线比较和COX回归比例风险模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 100例研究对象中完成随访81例患者，随访应答率为81%。随访期间共发生心血管终点事件29例，发生率为35.8%，其中心源性死亡1例，再次心肌梗死2例，心力衰竭17例，不稳定性心绞痛9例。

2.2 OMI患者血清CysC水平与对照组比较均增加，差异均有统计学意义（P＜0.05），血清CysC与心功能严重程度呈正相关。见表1。OMI 2组患者基线参数的比较，与血清CysC正常或轻微增高组比较，血清CysC显著增高组血清CysC、NT-proBNP、SCr、GFR、LVEF水平升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），血清CysC显著增高组GFR明显低于血清CysC正常或轻微增高组GFR，差异有统计学意义（P＜0.05），血清CysC与GFR呈负相关，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。血清CysC显著增高组患者心血管终点事件发生率明显增加。见图1。

表1 陈旧性心肌梗死患者不同程度心功能患者血清胱抑素C及肾小球滤过率比较（x±s）

表2 2组患者基线参数的比较（x±s）

图1 血清CysC正常或轻微增高组与显著增高组的患者心血管终点事件

2.3 OMI组与OMI伴无症状HUA组临床资料比较，2组间性别、年龄、吸烟率、高血压发病率、糖尿病发病率、TC、TG、HDL-C、LDL-C差异均无统计学意义；2组间GFR、LVEF比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。经Kaplan-Meier生存曲线分析，2组心血管终点事件发生率分别为53.13%和24.49%(χ2=6.90，P＜0.01)，说明OMI伴无症状HUA组心血管终点事件发生率明显高于OMI组。见图2。COX回归单因素分析示，以心血管事件为终点时，比例风险比(HR)为2.36(95%CI 1.12～5.01，P＜0.05)，多因素COX回归分析调整年龄、吸烟、高血压、糖尿病等后，比例风险比(HR)为2.50(95%CI 0.18～0.89，P＜0.05)。另外，LVEF与发生心血管终点事件相关（P＜0.05）。见表4。

表3 OMI组与OMI伴无症状HUA组临床资料比较

表4 单变量和多变量COX比例风险回归分析结果

图2 OMI组与OMI伴无症状HUA组患者生存曲线比较

3 讨论

3.1 血清CysC水平可作为冠心病患者预后评估的一个独立因素。较早一项荟萃分析[3]汇集了全球4个大型急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)研究发现，合并肾功能不全的ACS患者与更高死亡率和非致死性心肌梗死的发生明显相关，而血清CysC水平正是肾功能损伤的一个较SCr更敏感的指标。由此推测血清CysC可作为ACS患者预后判断的指标之一。相当多的临床研究已证实了这点。如Till等[4]进行了一项包括1827例肾功能正常或轻度异常的冠心病患者的研究，该研究分别检测受试者的血清CysC、SCr、NT-proBNP等，经过平均3.65年的随访发现经过传统的心血管危险因素(如糖尿病、吸烟、NT-proBNP等)校正后，随着血清CysC浓度的升高，心源性死亡的发生率也增高。该项研究证明在肾功能正常或轻度异常的冠心病患者中，血清CysC浓度与冠心病患者中心源性死亡率呈正相关。通过大量研究NT-proBNP及BNP早已被公认为是通过血液检验来诊断心衰的重要指标，且随着心衰加重，左心室射血分数的降低，NT-proBNP及BNP水平增高，对评价心衰患者的心功能变化及长期预后等方面有重要的应用价值[5]，本研究与相关报道一致。美国一项来自四个社区年龄≥65岁的4384例无心衰受试者的研究[6]，分别测定受试者血清CysC和SCr随访平均8.3年后有763例(7%)患者发生心衰，在经多重危险因子校正后发现，随着血清CysC水平升高，心衰发生率增加，提出较高浓度的CysC可作为老年人心衰的一项独立的危险因子。一直以来，把BUN、SCr作为肾功能的检测项目，但因肾脏有强大的储备和代偿能力，在肾小球受损早期或轻度受损时，BUN、SCr仍可维持在正常水平，只有在严重肾小球损害，GFR降低50%以上时，BUN、SCr才明显升高。另外，肾功能减退是心功能不全的预测因子。蛋白尿和肾小球滤过率下降是心血管疾病进展的独立危险因素[7]，所以，GFR作为精确评估肾功能的首选指标。本研究发现，陈旧性心肌梗死与血清CysC、GFR密切相关，血清CysC水平与对照组比较均增加，促弹性组织蛋白离解酶及其抑制剂在机体中存在动态平衡，在急性血管损伤的过程中炎症因子的生成明显增加可以刺激促弹性组织蛋白离解酶的生成加速，然而急性期之后这种平衡要靠大量组织蛋白离解酶抑制剂如血清CysC水平表达的增加[8],所以，陈旧性心肌梗死血清CysC升高，并且血清CysC水平与心功能严重程度呈正相关。血清CysC显著增高组GFR明显下降。随着NYHA心功能级别增高，血清CysC明显升高，GFR明显下降。提示血清CysC、GFR可作为评估陈旧性心肌梗死的危险因素，另外，可反映心功能不全患者肾脏功能的受损。

研究表明，血清CysC增高可增加冠心病的死亡率、心血管事件及心衰的发生率在临床实践中这种风险不能完全被血肌酐、尿素氮所预测[9]。Naruse等[10]对慢性心衰急性恶化的住院患者的研究随访915天后有52例患者发生心源性死亡，表明血清CysC与心衰患者心源性死亡率明显相关。研究还发现，陈旧性心肌梗死血清CysC显著增高组患者心血管终点事件（心源性死亡、再次心肌梗死、心力衰竭、不稳定性心绞痛）发生率明显增高。所以，血清CysC增高，可能对干预陈旧性心肌梗死患者，特别是伴有心血管终点事件发生的患者的病情、改善预后及降低病死率具有重要意义。

3.2 长期以来高尿酸血症被认为是代谢异常的一种因素。近年来研究证实高尿酸血症不仅和痛风的发病密切相关，也与体内多种代谢紊乱疾病如代谢综合征、高血压、冠心病、糖尿病、慢性肾脏病及周围血管疾病等并存[11-13]。大量研究证实，高尿酸血症与冠心病之间存在确切的相关性。芝加哥心脏研究[14]、美国第一次全国健康与营养调查(NHANES研究)[15]和MONICA研究[16]，校正传统心血管危险因素与利尿剂使用后发现，无论男性还是女性，尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素。对于已确诊的冠心病患者，Aurelio等[13]发现血尿酸升高是冠心病人群全因死亡的独立危险因素。4项大规模前瞻性临床研究[17-20]均显示血尿酸水平是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素。高尿酸参与冠心病发生发展过程的机制有[21]：损伤血管内膜功能；激活血小板，进而促使血栓形成；促进低密度脂蛋白的氧化；促进氧自由基生成增加；促进炎性反应等。本研究通过81例陈旧性心肌梗死患者的前瞻研究，OMI组与OMI伴无症状HUA组比较，左室射血分数差异具有统计学意义（P＜0.05）。表明血尿酸水平与心功能有关，随着血尿酸水平增高，患者入院时心功能越差，与相关文献研究结果一致[22]。高尿酸血症对心功能影响的作用机制不是很清楚，一般认为可能与高尿酸参与心脏重构、抑制心肌细胞收缩等有关。

研究证实，OMI组与OMI伴无症状HUA组比较，GFR差异具有统计学意义。间接反映高尿酸血症可影响肾功能，与国外的动物及临床试验结果一致[23-24]。高尿酸引起肾损伤的机制，主要可能与其激活RASS系统而参与肾脏损害、导致肾小管间质炎症、纤维化的增加、引发炎症反映及组织损伤等有关。

本研究经Kaplan-Meier生存曲线分析证实无症状高尿酸血症与陈旧性心肌梗死患者心血管终点事件的发生相关，经COX回归的单因素和调整年龄、吸烟、高血压、糖尿病等多因素分析显示，以心血管事件为终点时，比例风险分别为2.36(95%CI 1.12～5.01，P＜0.05)、2.50(95%CI 0.18～0.89，P＜0.05)，即当陈旧性心肌梗死患者伴发无症状高尿酸血症时发生心血管终点事件的风险较不伴高尿酸血症的患者高约2.4倍。

综上所述，通过明确血清CysC水平与陈旧性心肌梗死患者预后的相关性，为患者预后提供新的评价及预测手段，有望成为防治心血管疾病的新靶点。另外，无症状高尿酸血症与陈旧性心肌梗死患者预后密切相关，在多个潜在的不利于OMI患者的预后因素中，无症状高尿酸血症是预测OMI患者心血管终点事件的危险因素。

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Objective To explore changes of serum cystatin C (CysC) level in patients and asymptomatic high uric acid hematic disease(HUA) correlated with prognostic relevance of old myocardial infarction. Methods Determination of 81 cases of old myocardial infarction serum CysC, uricemia(UA)etc.index, Using the fi rst time serum CysC value within 24 hours as a baseline, patients were divided into two groups: CysC≥Cys Cdiviincreased signifi cantly group, and CysC＜1.50mg/L in normal or slightly higher group. According to whether the asymptomatic high uric acid hematic disease, divided into OMI group with OMI asymptomatic HUA group. Results (1) The levels of serum CysC in patients with OMI were significant different from the control group (P＜0.05). Severity CysC was positively correlated,with the severity of cardiac function,and negatively correlated with GFR. Serum CysC significantly higher group of patients significantly increased incidence of cardiovascular endpoint events. (2) OMI group with OMI asymptomatic HUA LVEF and GFR, all have signifi cant difference (P＜0.05). The Kaplan-Meier survival curve analysis: OMI cardiovascular endpoint eents associated with asymptomatic HUA group was obviously higher than that of OMI group, two groups of cardiovascular endpoint event rate were 53.13% and 24.49% respectively (χ2=6.90, P＜0.01). COX regression single factor analysis, the risk of cardiovascular events as the end of the scale ratio (HR) of 2.36 (95%CI 1.12-5.01, P＜0.05). Multiariable COX regression analysis after adjustment for age, smoking and high blood pressure, diabetes, proportional risk ratio (HR) of 2.50 (95%CI 0.18-0.89, P＜0.05). Conclusion Serum CysC level change and no symptoms associated with prognosis of OMI HUA, is a risk factor for cardiovascular events forecast OMI patients.

Old myocardial infarction; CystatinC; Asymptomatic hyperuricemia; Glomerular fi ltration rate; The prognosis

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.11.001

内蒙古自治区医疗卫生科研计划项目 （201303117 201302133）

内蒙古 014010 包钢集团第三职工医院心血管内科 （李建权刘巨鹏 高媛 蒋晓玲 刘国栋 刘宇）

李建权 E-mail:18647249828@163.com