Ph阴性骨髓增殖性肿瘤的临床分析研究

程家凤,郑茜茜,王晓培,鲁　雪

(安徽省淮南市东方医院集团总院血液内科　232001)



Ph阴性骨髓增殖性肿瘤的临床分析研究

程家凤,郑茜茜,王晓培,鲁雪

(安徽省淮南市东方医院集团总院血液内科232001)

[摘要]目的加强对Ph阴性骨髓增殖性肿瘤(MPNs)的认识，提高其诊疗水平。方法回顾性分析32例Ph阴性MPNs患者的临床资料和相关实验室检查及治疗结果。结果MPNs发病中位年龄为62.5岁，首发症状不典型、无特异，常见体征以肝脾肿大和血栓形成为主。真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)患者中JAK2V617F突变阳性率分别是86.7%、73.3%、50.0%，且发现JAK2V617F突变阳性PV患者的外周血白细胞和血小板计数均高于突变阴性者,JAK2V617F突变阳性ET患者的外周血白细胞和血红蛋白含量均高于突变阴性者，差异具有统计学意义(P<0.05)。13例JAK2V617F突变阳性患者治疗后1年复查，6例干扰素治疗者有1例突变基因转阴，7例羟基脲口服者无突变基因转阴，二者联合治疗的有5例，其中有2例突变基因转阴。所有病例目前死亡2例，存活30例。并发症主要为血栓形成及骨髓造血功能衰竭，无病例转化为急性白血病。结论JAK2V617F突变基因的检测对MPNs的诊断、分类及预后有直接影响。治疗主要以控制骨髓过度增殖，使血细胞稳定在安全范围，预防和治疗血栓，提高生活质量为目的。

[关键词]肿瘤；增殖性；骨髓；JAK2V617F

骨髓增殖肿瘤 (myeloproliferative neoplasms,MPNs)是一组造血干细胞的恶性克隆性疾病,其主要临床特点是骨髓内一系或多系髓细胞过度增殖，导致外周血中红细胞、粒细胞、血小板数量增多，易出现多部位血栓或向急性白血病转化的可能。本文主要对32例Ph阴性经典MPNs的诊治进行回顾性分析，包括真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)、原发性血小板增多症(essential thrombaythemia,ET)、原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)，以此加强对MPNs的认识，提高对MPNs的诊疗水平，现将分析结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料该组32例MPNs患者均为2010年6月至2014年6月在本院住院的患者，其中男19例，女13例，年龄 34～82岁，中位年龄 62.5岁。其中PV 15例、ET 15例、PMF 2例，诊断符合国内统一标准[1]。所有患者均进行了血常规、骨髓形态学、骨髓病理、BCR/ABL融合基因、JAK2V617F突变基因、染色体及动脉血氧饱和度和腹部超声等检查。

1.2方法采用回顾性分析法，分析本组患者临床资料和相关实验室结果。

2结果

2.1临床表现本组首发症状分别为头晕乏力，腹胀，颜面发红，行走疼痛，胸闷，下肢肿胀及神经系统症状等，常见体征及并发症见表1。

2.2实验室检查笔者对32例患者均进行JAK2V617F突变基因检测，其中15例PV中13例为阳性，阳性率为86．7%；15例ET中 11例为阳性，阳性率为73.3%，2例PMF中1例为阳性，阳性率50.0%。对不同疾病类型MPNs患者外周血细胞计数与JAK2V617F突变的关系进行分析，发现JAK2V617F突变阳性PV患者的外周血白细胞(WBC)和血小板(PLT)计数均高于突变阴性者(均P<0.05)，JAK2V617F突变阳性ET患者的外周血白细胞和血红蛋白含量均高于突变阴性者(均P<0.05)，其余各参数差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表1　32例MPNs患者临床常见症状体征及并发症(n)

表2　MPNs患者不同疾病间外周血与JAK2V617F突变的比较

*：P<0.05，与同组阴性比较。

2.3治疗方案所有病例诊断明确后按照年龄，既往血栓史，心血管危险因素及JAK2V617F基因突变检查结果进行危险度分层后确定治疗方案。PV和ET患者治疗方法包括间断放血疗法、羟基脲、高三尖杉酯碱化疗、干扰素治疗及口服阿司匹林 100 mg预防血栓等。根据危险度分层，患者疾病种类及患者治疗意愿选用单药或联合治疗方案，并对可逆转的心血管因素(高血压，糖尿病，高血脂，吸烟，体质量超标)进行干预治疗。疗效判定依据国内统一标准[1]。少数患者出现出血倾向，立即停用抗凝药物，给予止血治疗。服用羟基脲或静脉滴注高三尖杉酯碱主要不良反应为口腔溃疡、胃肠道反应及骨髓抑制，出现WBC减少、PTL减低及轻度贫血，减量或停药后可减轻和恢复。羟基脲口服出现严重消化道反应予以停用。应用干扰素患者主要不良反应为发热、乏力及关节痛等感冒样症状，服用水杨酸制剂可以控制症状，部分患者应用干扰素3～5 d后上述症状逐渐减轻，对于持续发热不能耐受的予以停用。经综合治疗，14例PV患者达到临床缓解和好转，13例ET患者达到缓解或进步。2例PMF患者以激素、羟基脲、骨化三醇、沙利度胺等药物治疗，均取得明显进步。共有13例JAK2V617F阳性患者治疗后1年复查，6例干扰素治疗的患者有1例基因转阴，7例羟基脲口服的患者无基因转阴，二者联合治疗的有5例，其中有2例基因转阴。

2.4病情转归32例患者随访死亡2例，死亡原因为脑梗死1例，急性心肌梗死1例，存活30例。并发症主要为血栓形成及骨髓造血功能衰竭，其中15例PV患者有3例新发血栓形成，15例ET患者有4例新发血栓形成，2例PMF患者有1例新发血栓形成，2例PMF患者均有明显骨髓造血功能衰竭；血栓部位为下肢深静脉3例，脑血管2例，肺血管1例，心血管1例，脾梗死1例。无病例转化为急性白血病。

3讨论

MPNs是一类克隆性造血干细胞疾病，以骨髓造血增殖失控为特征，常伴有外周血粒系、红系、巨核系细胞数量不同程度增多，不伴有细胞成熟分化障碍。由于不同血细胞在机体的作用不同，相对含量不同，形成了多种多样的临床表现[2]。晚期可出现骨髓纤维化和转化为急性白血病[3]。本组病例主要以典型Ph阴性MPNs为主，中、老年人发病率最高，中位年龄 62.5岁。首发症状不典型、无特异，以头昏乏力为主，常见体征以肝脾肿大和血栓形成为主。外周血细胞在不同疾病之间差距较大，发现同一疾病患者血细胞在某一系或两系在极端增生的同时，其他两系或一系细胞受抑。

2005年JAK2V617F突变被发现存在于MPNs患者，其中PV，ET和PMF患者中该突变阳性率分别是95%，55%，65%[4]，该突变发生在造血干细胞/祖细胞，携带该突变的造血干细胞/祖细胞获得生存优势而进一步分化发育。各种其他突变如JAK2 exon 12，MPL,IZF1,TP53，TET2，ASXL1，IDH1/2和EZH2在发病机制中也发挥作用[5]。2013年，在JAK2和MPL阴性的ET和PML患者中检测到CALR突变[6]，该突变可能涉及降低血栓形成的发生，向白血病的转化及治疗后的反应。目前，各种基因突变在MPNs的发生，发展过程和治疗选择上的影响，正在进一步验证中。笔者对32例患者的进行JAK2V617F突变检测，PV，ET和PMF患者中该突变阳性率分别是86.7%，73.3%，50.0%，与国内外报道基本较一致[7-8]。笔者对不同疾病类型MPNs患者外周血细胞计数与JAK2V617F突变的关系进行分析，发现JAK2V617F突变阳性PV患者的外周血WBC和PLT计数均高于突变阴性者(均P<0.05)，JAK2V617F突变阳性ET患者的外周血WBC和Hb含量均高于突变阴性者，差异具有统计学意义(P<0.05)。

MPNs治疗主要以羟基脲和干扰素为主，其次有JAK2抑制剂及同种异体干细胞移植(allo-SCT)等，其中部分JAK2抑制剂在PMF治疗中有明显改善血细胞减少和脾肿大作用，目前正在临床试验阶段[9]。PV和ET的治疗目标为最小化进展或最小化向白血病转化，预防血栓形成和出血并发症，PMF的主要目标除了以上，还有改善血细胞减少及脾肿大，提高生活质量。羟基脲和高三尖杉酯碱长期应用，不能减少骨髓纤维化进程，且有继发性肿瘤的发生，转化为白血病概率较高。干扰素可抑制红系造血，抑制骨髓成纤维细胞和胶原纤维生成，故可抑制克隆性增生，延长或减少转化急性白血病和骨髓纤维化发生，并可使JAK2V617F融合基因转阴[10]。笔者对13例JAK2V617F阳性患者治疗后1年复查，6例干扰素治疗的患者有1例融合基因转阴，7例羟基脲口服的患者无融合基因转阴，二者联合治疗的5例患者中有2例转阴，考虑单一方法治疗缓解率低，缓解后维持时间短，联合治疗疗效较好，JAK2V617F融合基因转阴率较高，但因随访复查病例数较少，结果还需大样本统计验证。在向急性白血病转化方面，PMF发生最频繁，其次是PV和ET,一旦发生急性髓系白血病转化，中位生存期将明显缩短[11]。引起向白血病转化的因素与基因突变，治疗方案及患者的耐受情况有关。梅丽娜等[12]报道134例 MPNs患者中12例发生白血病转化,其中JAK2V617F阳性者发生白血病转化8例。本研究的随访结果，无病例转化为急性白血病，考虑与病例数较少和随访时间较短有关。

近年来通过多因素统计分析结果显示，高白细胞血症，JAK2V617F阳性，年龄大于60岁为血栓事件发生的独立危险因子[13]，特别对JAK2V617F阳性的老年患者尤为重要，应密切随访。根据流行病学调查，PV和ET发生血栓分别为7.6%～29.4%和11.2%～38.6%，而且研究表明动脉血栓比静脉血栓常见[14]。本研究32例患者中新发血栓事件发生率为28.1%，与国内外报道较一致[15]。多中心随机研究显示低危组推荐低剂量阿司匹林(<100 mg/d)联合放血治疗，高危组推荐细胞毒药物联合低剂量阿司匹林，细胞毒药物包括羟基脲、干扰素、阿那格雷[16]。目前对于细胞毒药物的抗血栓疗效尚未完全明确，期待进一步对照研究证实。

4小结

MPNs是一组以骨髓过度增殖引起的血细胞升高的疾病，JAK2V617F的检测对MPNs的诊断、分类及预后有直接影响。治疗主要为控制骨髓过度增殖，使血细胞稳定在安全范围，预防和治疗血栓，减轻临床症状，增加患者舒适度，提高生活质量。其他融合基因的检测及新型药物(JAK2抑制剂)应用在临床能否改善临床症状，影响预后，还需进一步的多中心随机对照研究来证实。

参考文献

[1]张之南，沈悌．血液病诊断及疗效标准[M]．天津：天津科学技术出版社，1991：181．

[2]沈悌．重视骨髓增殖性疾病的诊治与研究[J]．内科急危重症杂志，2009，15(2)：57,61．

[3]梅丽娜，王季石，卢英豪，等．141例慢性骨髓增生性疾病中JAK2基因V617F点突变的研究[J]．临床血液学杂志，2009，22(3)：244-249．

[4]Levine RL,Wadleigh M,Cools J,et al.Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera,essential thrombocythemia,and myeloid metaplasia with myelofibrosis[J].Cancer Cell,2005,7(4):387-397.

[5]Tefferi A.Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms:JAK2,MPL,TET2,ASXL1,CBL,IDH and IKZF1[J].Leukemia,2010,24(6):1128-1138.

[6]Klampfl T,Gisslinger H,Harutyunyan AS,et al.Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms[J].N Engl J Med,2013,369(25):2379-2390.

[7]夏亮，吴竞生，丁凯阳，等．87例骨髓增殖性肿瘤患者JAK2及MPL基因突变位点研究[J]．临床血液学杂志，2010，23(1)：16-19．

[8]Yeh YM,Chen YL,Cheng HY,et al.High percentage of JAK2 exon 12 mutation in Asian patients with polycythemia vera[J].Am J Clin Pathol,2010,134(2):266-270.

[9]Pardanani A,Laborde RR,Lasho TL,et al.Safety and efficacy of CYT387,a JAK1 and JAK2 inhibitor,in myelofibrosis[J].Leukemia,2013,27(6):1322-1327.

[10]庞缨，蔡晓东，刘凌，等．干扰素-α对骨髓增殖性肿瘤JAK2V617F基因表达的影响[J]．中山大学学报:医学科学版，2011,32(3)：316-320．

[11]Tam CS,Nussenzveig RM,Popat U,et al.The natural history and treatment outcome of blast phase BCR-ABL-myeloproliferative neoplasms[J].Blood,2008,112(5):1628-1637.

[12]梅丽娜，王季石，卢英豪，等．141例慢性骨髓增生性疾病中JAK2基因V617F点突变的研究[J]．临床血液学杂志，2009，22(3)：244-249．

[13]邹煦，常炳庆，黄新春，等．骨髓增殖性疾病患者并发血栓性疾病的分析[J]．中国卒中杂志，2012,7(10)：775-780．

[14]Papadakis E,Hoffman R,Brenner B.Thrombohemorrhagic complications of myeloproliferative disorders[J].Blood Rev,2010,24(6):227-232.

[15]蓝海峰，方志鸿，张悦，等．438例原发性血小板增多症的临床分析[J]．中华血液学杂志，2008，29(9)：587-591．

[16]Barbui T.How to manage thrombosis in myeloproliferative neoplasms[J].Curr Opin Oncol,2011,23(6):654-658.

doi:·经验交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.029

作者简介：程家凤(1972-)，学士，副主任医师，主要从事血液病临床诊断的研究。

[中图分类号]R733.3

[文献标识码]B

[文章编号]1671-8348(2016)08-1089-03

(收稿日期：2015-09-08修回日期：2015-11-14)