肝豆状核变性病例回顾及与遗传以外因素的相关性分析

蒋珊珊，罗　琛，赵　蕊，贾庆雨，陈茂伟

(广西医科大学第一附属医院感染性疾病科，南宁 530021)



肝豆状核变性病例回顾及与遗传以外因素的相关性分析

蒋珊珊，罗琛，赵蕊，贾庆雨，陈茂伟△

(广西医科大学第一附属医院感染性疾病科，南宁 530021)

[摘要]目的回顾性分析肝豆状核变性(WD)患者的临床分型、实验室和影像学检查，加强对该病的认识并提高诊断率。方法收集2011年1月至2014年9月该院确诊的WD患者的临床资料，并进行统计学分析。结果不同年龄、民族、性别的WD患者,其初次发病年龄、临床分型、实验室检查均存在着一定的差异，男性患者的发病年龄明显早于女性，神经型WD患者的MRI均存在低密度影改变。结论遗传并不是影响WD的唯一因素，性别、年龄、民族也可能是影响WD患者初次发病年龄及临床症状的因素之一。

[关键词]肝豆状核变性；临床分型；民族；性别；年龄

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)是以儿童和青少年期发病为主的常染色体隐性遗传性疾病，1912年首先由Kinnear Wilson报道，又名Willson病(Wilson′s disease，WD)[1]。WD为铜代谢缺陷病，由于铜在体内蓄积引起多器官、多系统不可逆的损害，直接危害人类生命[2]。但其临床表现多样，早期易与其他疾病混淆造成漏诊和误诊。本文总结分析近4年本院确诊的41例WD患者临床分型特点、实验室检查及影像学检查结果。从而提高临床医生对WD的认识并为诊断提供参考，提高诊断率并减少误诊率。

1资料与方法

1.1一般资料收集2011年1月至2014年9月本院确诊的41例WD患者的临床资料。WD的符合2008年颁布的《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》诊断标准，标准如下：(1)临床症状(肝脏或锥体外系症状)；(2)血清铜蓝蛋白(CP)<200 mg/L，24小时尿铜超过100 μg；(3)确切的角膜K-F环阳性；(4)两条染色体都检出ATP7B突变。其中(1)、(2)、(3)或(1)、(4)可确诊为WD。

1.2方法回顾性分析41例WD患者的一般资料(年龄、性别、民族)、临床表现(肝型、神经型、其他)、辅助检查结果(角膜K-F环、CP、血清铜、24 h尿铜、神经系统影像学检查等)。

2结果

2.1一般资料及临床分型

2.1.1年龄、性别41例WD患者中，20岁以下(含20岁)27例，占所有WD患者的65.85%，明显多于20岁以上的患者(14例，34.15%)。所有患者中男22例，女19例，年龄0～56岁，平均18岁。男性患者初次发病年龄为0～56岁，中位发病年龄17岁；女性患者初次发病年龄8～48岁，中位发病年龄20岁。

2.1.2民族41例WD患者均为广西本地人，无家族遗传史，汉族27例，壮族13例，瑶族1例。肝型19例，神经型16例，其他类型6例(包括内分泌型3例，内分泌神经型1例，肝神经型2例)。不同民族WD患者初次发病年龄明显不同，壮族(17岁)较汉族(20岁)早。同时不同初次发病年龄、民族、性别的患者临床分型情况也存在差异(表1～3)。

初次发病年龄不同的WD患者临床分型明显不同(见表1，P<0.05)，初次发病年龄大于20岁者以肝型为主，小于20岁者以肝型和神经型为主。

表1　不同年龄WD患段临床分型情况(n)

广西地区不同民族的WD患者临床分型也存在差异(见表2，P<0.05)。41例WD患者中1例为瑶族患者，余下40例分别为壮族和汉族。

表2　不同民族WD患者的临床分型情况(n)

不同的性别的WD患者临床分型存在区别(见表3，P>0.05)，男性WD患者多为肝型，女性多为神经型。

表3　不同性别WD患者的临床分型情况(n)

2.2辅助及实验室检查

2.2.1角膜K-F环41例WD患者中34例在裂隙灯下发现角膜K-F环，阳性率为82.93%。

2.2.2铜代谢实验室检查(血清CP、血清铜、24 h尿铜)41例WD患者首次入院检查中22例有完整的铜代谢实验室检查结果，包括血清中CP(参考值范围：180.0～450.0 mg/L)、血清铜(Cu,参考值范围：11.00～22.00 μmol/L)、24 h尿铜(24-Cu,参考值范围：0.24～0.48 μmol/24 h)等；其中3例患者CP在正常范围内、2例Ca正常范围内，2例24 h-Cu在正常范围内。

由表4可见年龄小于或等于20岁WD患者的CP、Cu下降幅度及24-Cu上升幅度的范围明显高于年龄大于20岁的患者(P<0.05)。

表4　不同年龄WD患者铜代谢实验室检查结果情况

广西地区不同民族的WD患者实验室检查结果存在着一定差异，汉族WD患者的CP、Cu下降幅度的范围及24-Cu上升幅度范围明显大于壮族患者(P<0.05)，见表5。

表5　不同民族WD患者的WD患者铜代谢实验室检查结果情况

不同临床分型的WD患者中,其他型(内分泌型1例，内分泌神经型1例，肝病神经型1例)CP中下降最为明显，其次是神经型；血清Cu则以神经型下降最为明显，其次是肝型；尿24-Cu则以肝型升高最为明显，最低是神经型。不同临床类型间的CP、Cu、24-Cu差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6　不同临床分型WD患者的铜代谢实验室检查结果情况

2.3影像学检查

2.3.1神经系统影像学检查41例WD患者中有16例临床分型为神经型，其中11例患者行头颅MRI检查且均有相应的脑部病变，结果显示多为对称性病理改变，依次为：1例小脑萎缩，1例锥体外系病变，其余均为灰质核团区显示低密度影(双侧脑桥1例、双侧中脑1例、双侧丘脑2例、双侧尾状核2、单侧/双侧豆状核3例)改变。

2.3.2肝脏影像学检查41例WD患者中22例(其中有肝型、神经型和其他临床分型)入院后行腹部B超检查，结果显示：9例为肝硬化失代偿期(2例合并腹腔积液，1例合并脾大)表现，13例为肝脏弥漫性轻中度改变。

3讨论

肝豆状核变性由ATP7B基因变异引起,它编码金属转运蛋白ATP酶(主要在肝细胞内表达)。当其缺失或功能减退时,引起铜蓄积于肝脏并进入血液,沉积在其他器官,其中以脑、肾、角膜最为常见,从而引起相应的临床症状[3-4]。

本文对2011～2014年在本院住院的41例WD患者进行回顾性分析发现：年龄小于20岁的患者(65.85%)明显多于超过20岁的患者(34.15%)，同时男性发病年龄明显早于女性，壮族患者发病年龄明显早于汉族。结果表明年龄、性别、民族对于WD的首次发病年龄都有着一定程度的影响，但具体是否与身体健康状况、性激素作用、遗传基因这些影响因素有关，还需要进一步的实验证实，如Litwin等[5]所言不同性别的WD患者所呈现出来的影像学检查不同可能是性激素的原因引起。同时本文对年龄、民族、性别因素与WD患者临床分型的关系也做了相关分析，分析显示性别因素与临床分型无明显相关性，而不同年龄和民族的患者临床分型明显不同，具有统计学差异。壮族WD以神经型为主，而汉族以肝型为主，但这仅是广西部分患者的分析，是否因不同民族致病基因型及表型所致，还需进一步的基因学研究证实，谷绍娟[6]曾对汉族WD患者做过相关方面致病机制报道。统计学分析显示年龄也是影响临床分型不同的因素之一，20岁之前(含20岁)WD的肝型和神经型比例相当，而20岁之后以肝型为主，且肝脏基本为肝硬化失代偿期表现，因此早期出现相关临床症状及有相关家族史时应及时排查是否为WD，鉴别是否为其他疾病引起的肝脏疾病。

裂隙灯下角膜K-F环检测对于诊断WD患者具有指导性的价值，本文结果显示82.93%的患者K-F环阳性，其中神经型患者阳性率高达98%，明显高于肝型，与既往Ala、Merle等[4,7]研究一致，因此在临床中应高度重视角膜K-F环的检查。Fenu等[8]的研究表明角膜K-F环在WD中不仅具有诊断价值，同时也是观察治疗效果的一个重要指标。

铜代谢指标包括血清铜蓝蛋白、血清铜、24 h尿铜等，指标异常是诊断WD重要依据，本文分别从年龄、性别、民族统计分析WD患者中此3项指标的差异，结果显示：年龄小于或等于20岁WD患者的CP、Cu下降幅度及24-Cu上升幅度的范围明显高于年龄大于20岁的患者；汉族WD患者的CP、Cu下降幅度的范围及24-Cu上升幅度范围明显大于壮族患者；同时不同临床类型间的CP、Cu、24-Cu存在差别，血清Cu则以神经型下降最为明显，而尿24-Cu则以肝型升高最为明显。由此可见年龄、民族、临床分型这些因素均对肝脏中的铜代谢有一定的影响，但具体机制还需进一步的研究证明，同时这对以后临床中诊断治疗中也具有帮助。

WD患者的典型神经系统、肝脏的影像学变化在2008年医学会颁布的肝豆状核变形指南中并未指出。本文的结果表明神经型患者病变部位较广泛(以大脑灰质核团处较多见)且多为对称性分布；其次肝脏B超均有一定程度的病变，肝型WD明显重于非肝型。神经型患者的头颅MRI病变情况与Litwin[5]、徐慧[9]、王振波[10]、Yue等[11]的研究基本一致，均有较典型的影像表现。11例患者的临床症状与MRI显示的脑部病变部位基本一致，具有相关性，齐旭红[1]、黎规典等[12]也有过类似报道，临床中再结合血、尿铜及铜蓝蛋白等实验室检查对于WD不难做出诊断。22例WD患者的腹部B超结果与胡纪源[13]、Akhan[14]、丁楠楠等[15]研究结果相符，由此说明：腹部B超对诊断WD患者具有一定价值。

综上所述，肝豆状核变性虽是一种遗传性疾病，ATP7B基因变导致的铜代谢异常是其致病的根本原因但并不是影响WD的唯一因素，年龄、性别、民族等因素对其发病及其临床表现有不同程度的影响，具体机制值得进一步探索和研究。

参考文献

[1]齐旭红，毕冬梅，康群凤，等.肝豆状核变性颅脑MRI表现与临床相关分析[J].中国CT和MRI杂志，2014,12(1):30-32.

[2]齐俊英，宋世会，邢铭友，等.42例肝豆状核变性的临床分析[J].中华肝脏病杂志，2006,14(7):548-549.

[3]王宇，赵新颜，欧晓娟，等.30例肝豆状核变性病例的临床分析[J].胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(9):864-867.

[4]Ala A,waker AP,Asthkan K,et al.Wilson′s disease[J].Lancet,2007,369(9559):397-408.

[5]Litwin T,Gromadzka G,Czlonkowska A,et al.The effect of gender on brain MRI pathology in Wilson′s disease[J].Metabolic Brain Disease,2013,28(1):69-75.

[6]谷绍娟.肝豆状核变性遗传和致病机制研究[D].长沙：中南大学，2013.

[7]Merle U,SchaeEr M,Fenci P,et al.Clhical presentation,diagnosis and long-term outcome of Wilson′s diseaee:a cohort study[J].Gut,2007,56(1):115-120.

[8]Fenu M,Liggi M,Demelia E,et al.Kayser-Fleischer ring in Wilson′s disease:a cohort study[J].Eur J Int Med,2012,23(6),150-156.

[9]徐慧，薛鹏.肝豆状核变性的颅脑3.0TMRI诊断[J].中国实用神经疾病杂志,2013，16(20)：85-86.

[10]王振波，刘彬，刘含秋，等.成年人肝豆状核变性的颅脑MRI表现[J].中国CT和MRI杂志,2014,12(5):37-39.

[11]Yue SW,Guo H,Zhang YG,et al.The clinical value of computer tomographic angiography for the diagnosisand therapeutic planning of patients with pulmonary sequestration[J].Eur J Cardiothorac Surg,2013,43(5):946-951.

[12]黎规典，徐萍，周香雪.肝豆状核变性头部MRI表现及其与临床症状相关性分析[J].中风与神经疾病杂志，2013,30(8):731-733.

[13]胡纪源，洪铭范，苏增锋，等.1 200例肝豆状核变性的肝脾胆肾声像图表现及临床研究[J].中国临床神经科学，2003,11(2)：161-165.

[14]Akhan O,Akpinar E,Karcaakincaba M,et al.Imaging findings of liver involvement of Wilson′s disease[J].Eur J Radiol,2009,69(1):147-155.

[15]丁楠楠，株连捷，郑长青.肝豆状核变性36例临床分析[J].中华实用诊断与治疗杂志,2014，28(4):390-391.

Case review of Wilson′s disease and correlation analysis of factors except heredity

Jiang Shanshan,Luo Chen,Zhao Rui,Jia Qingyu,Chen Maowei△

(Department of Infectious Diseases,First Affiliated Hospital,Guangxi Medical University,Nanning,Guangxi 530021,China)

[Abstract]ObjectiveTo retrospectively analyze the clinical classification,laboratory and imageological examinations of Wilson′s disease for strengthening the cognition on this disease and increasing the diagnosis rate.MethodsThe clinical data of the patients with WD in our hospital from January 2011 to September 2014,were collected and performed the statistical analysis.Results Among different ages,nationalities and genders of WD patients,first onset age,clinical classification and laboratory examination had some difference,the average age of first onset in male WD patients was earlier than that in female WD patients,the low density shadow change of nervous type WD existed in MRI.ConclusionHeredity is not a unique factor affecting WD,gender,age and nationality may be one of factors affecting the first onset age and clinical symptoms in the WD patients.

[Key words]Wilson′s disease;clinical classification;nationality;gender;age

doi:论著·临床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.011

作者简介：蒋珊珊(1988-)，硕士，主要从事肝癌、肝硬化方面的研究。△通讯作者，E-mail:chenmaowei2008@163.com。

[中图分类号]R742.4

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)08-1040-03

(收稿日期：2015-09-28修回日期：2015-12-09)