应用响应曲面法改进地佐辛和氟比洛芬酯术后镇痛效果的临床观察

刘文涛,关　雷

(首都医科大学附属北京世纪坛医院,北京100038)



*通讯作者

应用响应曲面法改进地佐辛和氟比洛芬酯术后镇痛效果的临床观察

刘文涛,关雷*

(首都医科大学附属北京世纪坛医院,北京100038)

摘要：目的应用响应曲面法分析术后镇痛药地佐辛和凯纷互作用模型，获得最佳的有效镇痛浓度，达到良好的镇痛效果和更少的副作用发生。方法选择ASAI-II级拟行术后镇痛的手术患者90例，年龄18到60岁，随机分为低浓度组、高浓度组和响应曲面组。低浓度组静脉PCA药物浓度为地佐辛25 mg+凯纷150 mg+生理盐水到250 ml，高浓度组PCA药物浓度为地佐辛50 mg+凯纷250 mg+生理盐水到250 ml，响应曲面组应用响应曲面分析法得出地佐辛与凯纷相互作用模型，获得理想的药物配置浓度，与高低浓度组进行镇痛效果效果与副作用发生率的比较。结果通过响应曲面分析获得的地佐辛和凯纷镇痛浓度方案，镇痛效果与高浓度配比方案没有统计学差异优于低浓度组方案，恶心呕吐、头晕的发生率低于高浓度组有统计学意义。结论应用响应曲面法可以获得两种药物术后镇痛最佳配比，获得良好的镇痛，降低副作用的发生。

关键词：术后镇痛；地佐辛；凯纷；响应曲面；不良反应

(ChinJLabDiagn,2016,20:0726)

术后疼痛是机体受到手术刺激后出现的生理、心理和行为上的一系列反应，也是临床上最普遍和最急需处理的一类急性疼痛,会给患者术后康复带来多种不利影响。而完善的术后镇痛能使患者早期活动，减少下肢血栓形成及肺栓塞的发生，也可促进胃肠功能的早期恢复，从而降低了手术的并发症和死亡率[1]。

本研究应用响应曲面分析法探讨术后镇痛药地佐辛和凯纷之间在完善镇痛、降低延迟性呼吸抑制、恶心、呕吐、尿潴留等不同药效反应方面的相互作用规律，定性和定量的分析不同种类的麻醉性镇痛药在不同药效反应方面的相互作用，寻找最佳的相互作用范围；通过电脑模拟软件将模拟响应曲面与药代模型相互作用方式，探讨镇痛效果满意、副作用发生几率小的给药方案。

1资料与方法

1.1一般资料90例拟行择期全麻手术并进行术后镇痛的患者，美国麻醉医师协会分级(ASA)Ⅰ-Ⅱ级,肝肾功能无明显异常,体重范围波动在标准体重的±25%,年龄18到60岁。排除标准为：心力衰竭、肝肾功能异常，精神异常病史及家族史，麻醉药品过敏史，阿片类药物滥用史。

1.2麻醉方案患者术前予禁食禁饮8小时,无特殊术前用药。入室后开通静脉通路，吸氧，监测ECG、NIBP、SPO2。全麻诱导方案，镇静药丙泊酚1.5-2.5 mg/kg、镇痛药雷米芬太尼0.5-1.0 μg/kg，肌松药罗库溴铵0.6 mg/kg；肌松满意后行气管插管，麻醉维持方案，吸入七氟烷0.6-1.2 MAC，雷米芬太尼0.5-2 μg/kg/min静脉持续泵注，罗库溴铵40 min追加一次1/4诱导量，术中不使用其它镇痛药；术毕前1 h停用罗库溴铵，术毕停用七氟烷及雷米芬太尼，自主呼吸恢复后，拔管转入术后恢复室进行试验，常规心电血氧监测，镇静程度Ramsay评分，疼痛VAS评分，以及记录不良反应发生，术后随访调查患者满意度。

1.3响应曲面模型的建立

试验开始后，患者予地佐辛和凯纷微量注射泵持续静脉给药。试验设计方案选择响应曲面设计方法中的平行设计[2]。首先保持地佐辛给药浓度相对恒定,逐渐增加凯纷给药浓度,观察临床指标变化及记录不良反应。地佐辛输注浓度为0.10-0.24 mg/ml，凯纷的给药浓度为0-2 mg/ml。输注顺序为,首先按照预设浓度输注地佐辛30 min,按照设计的药效学指标对受试者进行评价,若疼痛评分VAS>3,即开始输注凯纷,起始输注浓度为0.25 mg/ml,每30 min再次评估。增加凯纷浓度0.25 mg/ml/30 min。在达到满意的镇痛效果前重复试验，或直至凯纷浓度增加到2 mg/ml。使用药代动力学计算软件NONMEM进行响应曲面数据的计算处理，并由MATLAB软件生成三维曲面图。

1.4分组方法将患者平均分配低浓度组、高浓度组和响应曲面组每组30人，低浓度组给予术后静脉镇痛泵，药物配比为地佐辛25 mg+凯纷150 mg+生理盐水 配置到250 ml，泵注速度5 ml/h[3]。高浓度组术后镇痛药物配比方案为地佐辛50 mg+凯纷250 mg+生理盐水配置到250 ml，泵注速度5 ml/h[3]。最后一组患者药物输注浓度由响应曲面分析后选择一组最佳方案进行给药。

1.5观察指标在患者转入术后恢复室2 h及术后48 h内进行数据指标观察，患者常规行心电图、血压和血氧饱和度监测，疼痛VAS评分，Ramsay 镇静评分，记录不良反应的发生，以及行患者满意度调查，其中VAS评分标准：0 分表示无痛，10分表示最剧烈剧痛，0-4分轻度疼痛，4-7分中度疼痛，7-10分为重度疼痛，小于3分表示镇痛效果满意；Ramsay 镇静评分，1级：患者焦虑不安或表现烦躁；2级：患者合作、定向力良好或安静；3级：患者仅对命令有反应；4级：患者对轻叩眉间或强声刺激反应敏捷；5级：患者对轻叩眉间或者强声刺激反应迟钝；6级：患者对轻叩眉间或强声刺激无任何反应。病人满意调查分为满意，一般，不满意。

1.6数据统计分析比较三组数据指标的差异，并使用SPSS 17.0统计软件进行单因素方差分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用Dunnett检验，等级资料采用秩和检验，P<0.05表示比较结果具有统计学差异。

2结果

2.1构建响应曲面模型地佐辛与凯纷的药效相互作用模型 见表1,图1。

表1　地估辛与凯纷的药效相关数据

VAS0:给药前的基础值；REST:假设药物浓度无限大时的VAS值，设为0；DE：Dezocine地佐辛；FU:Flurbiprofen凯纷；α,γ:系数；C50DE,FU:IC50DE,FU。

结合表1 提供的数据，构建出相应的响应曲面，如下：

根据响应曲面分析得出的药物配伍范围，确定复合用药浓度为地佐辛0.16mg/ml+凯纷1.25mg/ml,速度5ml/h。即地佐辛40mg+凯纷200mg+生理盐水加入250ml静脉镇痛泵中。

本研究共有90例患者纳入,其中男49例,女41例,年龄18-59岁[(38.12±12.70)岁],身体质量指数(BMI)17.56-33.20kg/m2。三组患者的年龄、性别及ASA分布不存在统计学差异。而各组患者在VAS评分、Ramsay评分及不良反应发生中比较详见表2、3。高浓度组和响应曲面组患者镇痛、镇静评分比较，无统计学差异，优于低剂量组。恶心呕吐、眩晕、发生率高剂量组多于低浓度组和响应曲面组，有统计学差异，患者满意度响应曲面组优于其余两组，有统计学差异。

图1　地佐辛和凯纷作用效果三维图

组别n术后镇痛评分拔管后1h2h24h48h低浓度组306.88±1.323.99±0.913.76±0.773.52±0.683.15±0.87高浓度组306.90±1.252.55±0.65*2.50±0.46*2.24±0.58*2.01±0.42*响应曲面组307.01±1.362.88±0.81*2.71±0.62*2.55±0.66*2.15±0.53*总计90

*与低浓度组相比，P<0.05

表3　不良反应比较

*与低浓度组相比，P<0.05;**与高浓度组相比，P<0.05

3讨论

目前临床临床中最常用的阿片受体部分激动拮抗剂是地佐辛，其可作用于两种亚型受体：κ和μ受体。进而发挥镇痛、镇静作用，但也有一定的呼吸抑制。由于地佐辛对μ受体兼有激动拮抗的双重作用，临床上常单独或与非甾体类抗炎药联合用于静脉术后镇痛[4]。本研究主要探讨了不同浓度下地佐辛与凯纷联合应用于静脉术后镇痛泵的效果。

单独应用地佐辛静脉镇痛，可以达到满意的镇痛效果，但是由于地佐辛所具有的药理特效，若单独使用地佐辛达到所需镇痛效果通常剂量较大，可引起副作用的增加，如常见的恶心、呕吐、头晕、尿潴留等，降低患者满意度[4]。联用非甾体类抗炎镇痛药凯纷，可以减少地佐辛的用量，减少阿片类相关副作用的发生。然而这种联合用药通常采用经验给药的方式，尚无明确的药物配比方案[5]。

与传统研究方法相比，响应曲面模型对样本量需求小，实验数据获得容易。而且更适用于研究两种及以上药物的相互作用，近年来受到越来越多的关注。响应曲面法克服了传统药物药效分析法的缺点，可以定性及定量的分析几种药物相互作用规律。而构建的响应曲面模型需要达到两种要求，一为该模型能够预测分析研究中所有药物配伍组的药效；二是能够利用模型推算出达到理想药物作用效果的最佳组合。目前三种模型可以满足以上条件，包括Minto模型、Greco模型和Logit模型[5]。而在本研究中，为确定达到理想的药物浓度配比，改善临床给药配比方案[6]，简化的Greco模型是最佳选择。

经过建立地佐辛与凯纷两种药物药效学关系的响应曲面模型，我们发现，术后镇痛单纯使用一种药物以达到满意镇痛效果(VAS≤3)时，地佐辛给药浓度需达到0.24 mg/ml，凯纷给药浓度需达到4 mg/ml，而在两种药物联合应用时只需浓度达到地佐辛0.14-0.20 mg/ml，凯纷0.5-1.5 mg/ml。而在本研究中，实验组处于响应曲面模型提供的地佐辛、凯纷浓度组合范围，研究证实该范围内的浓度组合既能达到满意的镇痛，又能减少各自药物的不良反应(表2、3)。

该研究中。根据Greco模型[3]推拟出的地佐辛和凯纷最优化配伍组合，给予临床干预，并以低、高浓度组进行对照。发现干预组及高浓度组患者镇痛效果均优于低浓度组，而干预组与高浓度组镇痛效果相似；而副作用相比，干预组及低浓度组明显少于高浓度组。结果提示：响应曲面模型能够精确评估不同药物浓度组的应用效果，能够提供安全有效的药物配伍阈值，进而为临床中不同镇痛药物联合应用提供最优化的配伍方案，提高患者满意度。

因此，响应曲面模型分析法能够为多药物在术后镇痛中的联合应用提供有效的评估和指导，为实现临床围术期精准镇痛提供新的研究方向和理论依据。

参考文献：

[1]Ng A,Swami A,Smith G,et al.The analgesic effects of intraperitoneal and incisional bupivacaine with epinephrine after total abdominal hysterectomy[J].Anesth Analg,2002,95(1):158.

[2]Minto CF,Schnider TW,Short TG,et al.Response surface model for anesthetic drug interactions[J].Anesthesiology,2000,92 (6):1603.

[3]Zhou X,Zhang C,Wang M,et al.Dezocine for Preventing Postoperative Pain:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J].PLoS One,2015,10(8):e0136091.

[4]O'Brien JJ,Dezocine BP.A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties,and therapeutic efficacy[J].Drugs,1989,38(2):226.

[5]Ghaffari-Moghaddam M,Yekke-Ghasemi Z,Khajeh M,et al.Application of response surface methodology in enzymatic synthesis:a review[J].Bioorg Khim,2014,40(3):275.

[6]Bouillon TW.Hypnotic and opi’id anesthetic drug interactions on the CNS,focus on response surface modeling[J].Handb Exp Pharmacol,2008,182:471.

Response surface analysis for improving flurbiprofen in combination with Dezocine in surgery patients postoperative analgesia

LIUWen-tao,GUANLei.

(DepartmentofAnesthesiology，ShijitanHospital，Beijing100038,China)

Abstract:ObjectiveResponse surface analysis was applied to describe the pharmacodynamic interactions between dezocine and flurbiprofen in postoperative analgesia to get a better analgesic effect,and have less side-effects.Methods90 surgical patients,ASA I-II,aged 18 to 60,who undertook operation and postoperative analgesia,were randomly divided into experimental group,low-dose group and high-dose group.The low-dose group was given intravenous postoperative analgesia pump:dezocine 25 mg+flurbiprofen 150 mg dissolved to 250 ml 0.9%saline,the high-dose group was given intravenous postoperative analgesia pump:dezocine 50 mg+flurbiprofen 250 mg dissolved to 250ml 0.9% saline and the experimental group was given a ideal scheme which obtained through the response surface model of dezocine and flurbiprofen,then the analgesic effect and the incidence of side-effects were compared.ResultsCompared with conventional schemes,the experimental group has no statistical differences in analgesic effect,but has lower incidence of nausea,vomiting and dizziness than the high-dose group.ConclusionThe application of response surface analysis can analyze the interactions of drugs and reach an ideal scheme,which may obtain better analgesic effect and less adverse events.

Key words:Dezocine;Flurbiprofen;postoperative analgesia;response surface;side effects

文章编号：1007-4287(2016)05-0726-04

中图分类号：R971

文献标识码：A

(收稿日期：2015-08-19)