阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关性高血压患者血清胱抑素C和超氧化物歧化酶水平的变化

侯婷婷，周川，谢萍，邓建君，谢宇平，李重伟，苏鹏，张文静，何勤利



阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关性高血压患者血清胱抑素C和超氧化物歧化酶水平的变化

侯婷婷*，周川，谢萍，邓建君，谢宇平，李重伟，苏鹏，张文静，何勤利

摘要

目的：观察阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAS）相关性高血压患者血清胱抑素C （cystatine，CysC ）和超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平的变化。

方法：收集2013-01至2013-12在甘肃省人民医院心内科和鼾病科就诊并完成多导睡眠监测的高血压患者102例，根据呼吸暂停低通气指数（Apnea hypopnea index，AHI）将102例高血压患者分成2组：AHI≥5次/h的纳入OSAS相关性高血压组，即OH组55例，AHI＜5次/h的纳入单纯高血压组，即高血压组47例。另选取同时间段内完成多导睡眠监测的健康人45名作为对照组。对所有研究对象进行一般情况、生化指标、睡眠参数方面数据的整理，采用SPSS17.0 软件分析并比较3组上述指标间差异是否有统计学意义。

结果：与对照组比较，OH组、高血压组的血清CysC水平［（1.06±0.27）mg/L 和（0.91±0.19）mg/L vs（0.79±0.32）mg/L］明显升高，血清SOD水平［（127.63±63.19）U/ml和（149.14±60.12）U/ml vs（181.54±59.37）U/ml］明显下降，组间比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。进一步将OH组按OSAS病情分为轻度者、中度者、重度者3个亚组，并将3个亚组结果进行比较可见，血清CysC、SOD在轻度和中度、轻度和重度以及中度和重度间比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

结论：高血压组和OH组血清CysC水平高于对照组，而血清SOD水平低于对照组；且OH组血清CysC水平高于高血压组，血清SOD低于高血压组（P＜0.05），但其水平变化与OSAS病情程度的关系尚未证实。

关键词高血压；超氧化物歧化酶；阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；胱抑素C

作者单位：730000兰州市，甘肃省人民医院心内一科（侯婷婷、谢萍、邓建君、李重伟、苏鹏、张文静、何勤利），鼾病科（谢宇平）；兰州大学第一临床医学院（周川）

（Chinese Circulation Journal，2016，31：463.）

高血压是我国重点防治的心血管疾病，血压的控制率一直备受关注。在部分血压控制不良的患者中睡眠呼吸暂停是导致难治性高血压的重要原因。以睡眠过程中反复、频繁出现呼吸暂停和低通气为特点的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）自上世纪八十年代以来广受关注，临床及基础研究取得了长足的进步和发展。目前，多项临床、流行病学和基础研究证实，OSAS与高血压常合并发生，是继发性高血压的重要原因［1］，也是独立于年龄、肥胖、吸烟等引起高血压的危险因素之一［2-4］。阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压患者，由于长期睡眠过程中反复发作的类似血管缺血/再灌注的缺氧/复氧的低氧血症、高二氧化碳血症，使患者机体启动氧化应激，引起内皮细胞损伤，炎症反应，削弱了内皮功能，导致内皮环境紊乱。迄今为止，参与细胞外基质降解、蛋白质的分解等重要生理过程的血清胱抑素C （cystatine，CysC ），生物体内重要的超氧阴离子自由基清除剂超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）在阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压患者有何特点？是否可以反映OSAS相关性高血压患者睡眠呼吸暂停低通气程度及缺氧程度？随着OSAS病情程度的不同，CysC、SOD有何不同？本研究将对此进行进一步探讨。

1 资料与方法

研究对象：收集2013-01至2013-12在甘肃省人民医院心内科和鼾病科就诊并完成多导睡眠监测的高血压患者102例。入选的高血压患者均符合《中国高血压防治指南2010》诊断标准［5］：诊室血压≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；家庭血压≥135/85 mmHg；24 h动态血压均值≥130/80 mmHg。并且取3次非同日血压的平均值。排除标准：脑血管病、脑炎、外伤、糖尿病、糖尿病肾病、恶性肿瘤、严重的心肺疾病、甲状腺疾病、卒中、感染性疾病及肝肾功能异常者。 参考中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的OSAS诊治指南（2011年修订版）［6］，根据呼吸暂停低通气指数（AHI）对102例高血压患者进行分组：AHI≥5 次/h的纳入OSAS相关性高血压组，即OH组55例，AHI＜5次/h的纳入单纯高血压组，即高血压组47例。OSAS病情程度以5次/h≤AHI＜15次/h为轻度；15次/h≤AHI＜30次/h为中度；AHI≥30 次/h为重度。同时选取同时间段内完成多导睡眠监测（polysomgography，PSG）的健康人作为对照组（45例），排除标准同前所述。

一般情况及生化指标监测：记录入选者的一般情况，包括年龄、性别、体重指数、收缩压、舒张压等。生化指标包括血清CysC、SOD、肌酐、尿酸、尿素氮、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等，其中血清CysC水平的测定采用免疫比浊法（正常值≤1.03 mg/L），血清SOD水平的测定采用邻苯三酚比色法，参考范围为129～216 U/ml。

多导睡眠监测仪检测：应用美国Embla公司N7000多导睡眠采集系统进行睡眠呼吸监测，对AHI、氧减指数、动脉氧饱和度＜90%的比例、呼吸相关微觉醒指数进行统计学分析。监测时间为晚22时到次日晨6时，保证受试者7 h的睡眠时间。 原始数据自动分析后，由鼾病科医师修正、诊断。

统计学分析：采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料采用单因素方差分析的LSD进行检验，用±s表示；非正态计量资料采用秩和检验；计数资料以构成比表示，两组之间的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

一般临床资料比较（表1）：3组间比较显示，收缩压、舒张压OH组和高血压组均高于对照组，且收缩压OH组也高于高血压组；AHI、氧减指数、血氧＜90%的比例、呼吸相关微觉醒指数OH组均高于高血压组与对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其余各项指标3组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1　OH组、高血压组及对照组患者一般临床资料比较（±s）

表1　OH组、高血压组及对照组患者一般临床资料比较（±s）

注：OH：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关性高血压。与对照组比较*P＜0.05；与高血压组比较ΔP＜0.05。-：无。 1 mmHg=0.133 kPa

项目　对照组 （n=45）　OH组 （n=55）高血压组 （n=47）年龄 （岁）　52.05±11.75　57.48±9.97　54.23±10.16男性［例 （%）］27 （60.0）　33 （60.0）　20 （42.5）吸烟［例 （%）］9 （20.0）　14 （25.4）　11 （23.4）饮酒［例 （%）］9 （20.0）　13 （23.6）　9 （19.1）体重指数 （kg/m2）　25.2±3.3　27.6±5.4　25.7±4.6病程 （年）-4.34±2.6　4.59±3.1收缩压 （mmHg）　122.4±15.9　178.3±17.2*Δ　149.2±22.5*舒张压 （mmHg）　78.6±16.7　103.6±20.5*　90.3±19.7*呼吸暂停低通气指数（次/h）1.67±5.43　24.76±15.49*Δ　3.04±11.82氧减指数 （次/h）　1.49±1.08　21.96±15.37*Δ　2.27±0.86血氧＜90%的比例 （%）　1.02±11.76　20.16±23.33*Δ　0.91±0.16呼吸相关微觉醒指数 （次/h ）0.57±0.24　9.83±6.50*Δ　2.72±11.43肌酐 （mmol/L）　62.42±11.49　70.14±10.17　67.26±10.42尿素氮 （mmol/L）　4.62±1.77　5.44±1.34　5.02±1.72尿酸 （mmol/L）　293.80±65.35 298.73±63.24　277.46±61.69甘油三酯 （mmol/L）　1.36±0.49　2.09±0.67　1.98±1.13总胆固醇 （mmol/L）　4.23±0.71　4.49±1.02　4.45±0.97高密度脂蛋白胆固醇 （mmol/L）　1.26±0.36　1.26±0.31　1.49±0.73低密度脂蛋白胆固醇 （mmol/L）　2.46±0.65　2.77±0.95　2.67±0.83

3组血清CysC、SOD的比较（表2）：将血清CysC、SOD统计结果进行统计学分析可见：OH组血清CysC均高于高血压组、对照组，而血清SOD OH组低于高血压组、对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。高血压组与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2　OH组、高血压组及对照组患者血清胱抑素C、超氧化物歧化酶比较（±s）

表2　OH组、高血压组及对照组患者血清胱抑素C、超氧化物歧化酶比较（±s）

注：OH：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关性高血压。与对照组比较*P＜0.05；与高血压组比较ΔP＜0.05

项目　对照组 （n=45）　OH组 （n=55）　高血压组 （n=47）血清胱抑素C （mg/L）　0.79±0.32　1.06±0.27*Δ　0.91±0.19血清超氧化物歧化酶 （U/ml）　181.54±59.37 127.63±63.19*Δ149.14±60.12

OH组血清CysC、SOD表达水平与PSG监测结果AHI的Pearson相关性分析（图1、2）：血清CysC 与AHI呈正相关（r=0.757，P＜0.05）；血清SOD表达水平与AHI呈负相关（r=-0.709，P＜0.05）。

OH组中不同OSAS病情亚组间血清CysC、SOD的比较（表3）：进一步将OH组按OSAS病情分为轻度者、中度者、重度者3个亚组，并将3个亚组结果进行统计学分析两两比较可见：随着OSAS病情的加重，血清CysC有升高的趋势，血清SOD有下降的趋势，但差异均未达到统计学意义（P＞0.05）。

图1　阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关性高血压组患者血清胱抑素C水平与呼吸暂停低通气指数相关散点图

图2　阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关性高血压组患者血清超氧化物歧化酶水平与呼吸暂停低通气指数相关散点图

表3　OH组中不同OSAS病情亚组间血清胱抑素C、血清超氧化物歧化酶的比较（±s）

表3　OH组中不同OSAS病情亚组间血清胱抑素C、血清超氧化物歧化酶的比较（±s）

项目　轻度者 （n=14）中度者 （n=17）重度者 （n=24）血清胱抑素C （mg/L）　1.02±0.16 1.07±0.51　1.09±0.33血清超氧化物歧化酶 （U/ml）139.16±63.57 130±62.76 118.30±63.24

3 讨论

CysC即半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的成员之一，由Clausen 于1961年在脑脊液中首次发现。它存在于机体各种组织的有核细胞和体液中，浓度不受性别、炎症、恶性肿瘤等的影响［7］。CysC 不仅仅调节细胞内外蛋白的水解，而且也参与保护细胞，使其免受一些内源性或外源性蛋白酶的水解。既往的研究认为CysC是早期肾损害评估的敏感指标之一，但是在近几年的研究中发现，其和心血管疾病的发生发展关系尤为密切，在心血管疾病的病理、生理过程中有所参与。CysC通过抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，升高血浆同型半胱氨酸（Hey）的浓度，影响中性粒细胞的迁移，参与了机体组织内皮细胞的稳定及炎症反应过程［8］。

SOD是一类能够催化超氧阴离子等自由基发生歧化反应且广泛存在于动植物体内的金属酶，主要作用为清除体内自由基，与体内自由基含量呈负相关。在正常生理情况下，体内自由基应维持在低水平、有利无害的动态生理浓度，过剩的氧自由基及其衍生物对机体有害，而SOD是机体内重要的抗氧化剂，可消除过剩的氧自由基及其衍生物，保护细胞免受损伤［9］。国外的一些研究也表明增强SOD活性的表达水平能保护机体免受一些急性或慢性氧化损伤，包括动脉粥样硬化。同时也有研究发现缺乏SOD会引起血管的异常性（增强血管收缩和内皮的功能障碍）和损伤血管发生［10-12］。OSAS相关性高血压患者及单纯OSAS患者在睡眠过程中，由于间断缺氧，反复呼吸暂停，促进活性氧（Reactive oxygen species，ROS）大量生成，进而引起氧化应激反应［13］。

本研究结果显示，OH组与高血压组及对照组比较AHI、血清CysC、SOD差异有统计学意义（P＜0.05），高血压组与对照组比较AHI、血清CysC、SOD差异无统计学意义（P＞0.05）。且OH组的血清CysC水平最高、血清SOD水平最低。说明OSAS相关性高血压患者可以引起血清CysC及SOD水平发生变化；将OH组血清CysC、SOD表达水平与PSG监测结果AHI的Pearson相关性分析可见：CysC与AHI呈正相关（相关系数分别为0.757，P＜0.05）；SOD表达水平与AHI呈负相关（相关系数为-0.709，P＜0.05），说明血清CysC及SOD水平的变化可在一定程度上反映OSAS相关性高血压患者睡眠呼吸暂停低通气及缺氧的严重程度；进一步将OH组按OSAS病情分为轻度者、中度者、重度者3个亚组，并将3个亚组结果进行统计学分析两两比较可见，随着OSAS病情的加重，血清CysC有升高的趋势，血清SOD有下降的趋势，但差异均未达到统计学意义（P＞0.05）。OSAS患者由于夜间睡眠过程中反复出现的呼吸暂停导致的血氧饱和度的减低、微觉醒、睡眠结构的紊乱，以及交感神经传出效应和化学增益效应增加，刺激体内氧化应激反应增强，导致氧自由基数量大幅增加，同时长期反复缺氧、觉醒、交感神经兴奋，导致炎症因子释放，不断刺激血管壁，血管频繁收缩和舒张，长期导致血管内皮损害，平滑肌组织增生与肥厚、久之形成动脉粥样硬化，乃至持续高血压。我们的研究结果也证实了血清CysC水平在OH组高于高血压组及对照组，而血清SOD水平在OH组最低，说明了CysC、SOD与氧化应激，内皮损伤，炎症反应的关系，同时也反应了OSAS对高血压的影响。但由于我们的样本量相对较小，同时缺乏单纯OSAS组作为对照，可能无法准确地反应整体样本水平，在按OSAS的病情程度分组的OH组中，血清CysC、SOD水平差异无统计学意义，因此，尚有待于更深入的研究来进一步验证。

参考文献

［1］Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al.The seventh report of the joint national committee on prevention，detection，evaluation，and treatment of high blood pressure：the JNC7 report.JAMA，2003，289：2560-2572.

［2］Peppard PE，Young T，Palta M，et al.Prospective stud of the association between sleep-disordered breathing and hypertension.N Eng J Med，2000，342：1378-1384.

［3］Bixler EO，Vgontzas AN，Lin HM，et al.Association of hypertension and sleep disordered breathing.Arch Inter Med，2000，160：2289-2295.

［4 ］邹小量，朱胜华，李多洛，等．邵阳市20岁以上人群阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的流行病学调查．中国现代医学杂志，2007，17：956-959.

［5］中国高血压防治指南修订委员会．中国高血压防治指南2010．中华高血压杂志，2011，19：701-709．

［6］中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）．中华结核和呼吸杂志，2012，35：9-12．

［7］余勤，汗小弧，岳红梅，等．血清胱蛋白酶抑制剂C及尿酶对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征早期肾功能损害的诊断价值．兰州大学学报，2008，34：13-16．

［8］李莉，余勤．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清胱蛋白酶抑制剂C水平及尿系列酶活性的变化．中国呼吸与危重监护杂志，2006，5：366-369．

［9］TriibbleDI，Barcellos-Hoff MH，Chu BM，et a1.Ionizing radiation accelerates aortic lesion formation in fat-fed mice via SOD inhibitable processes.Arteoscler Thromb Vasc Biol，1999，19：1387-1392.

［10］Baumbach GI，Didion SP，FaracI FM.Hypertrophy of cerebral arterioles in mice deficient in expression of the gene for CuZn superoxide dismutase.Stroke，2006，37：1850-1855.

［11］Didion SP，Ryan MJ，Didion LA，et a1.Increased superoxide and Vascular dysfunction in CuZnSOD-deficient mice.Circ Res，2002，91：938-944.

［12］Groleau J，Dussault S，Haddad P，et a1.Essential role of copperzinc superoxide dismutase for ischemia-induced neovascularization via modulation of bone marrow-derived endothelial progenitorcelIs.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30：2173-2181．

［13］Foster GD，Sanders MH，Millman R，et a1.Obstructive sleep apnea among obese patients with type 2 diabetes.Diabetes Care，2009，32：1017-1019.

（编辑：梅平）

Clinical Investigation for Blood Levels of Cystetine C and Superoxide Dismutase in Patients With Obstructive Sleep Apnea Syndrome Related Hypertension

HOU Ting-ting，ZHOU Chuan，XIE Ping，DENG Jian-jun，XIE Yu-ping，LI Zhong-wei，SU Peng，ZHANG Wen-jing，HE Qin-li.
Department of Cardiology First Unit，Gansu Provincial People’s Hospital，Lanzhou （730000），Gansu，China

Abstract

Objective：To observe blood levels of cystetine C （Cys C） and superoxide dismutase （SOD） in patients with obstructive sleep apnea syndromes （OSAS） related hypertension （HP）.

Methods：A total of 102 HP patients received polysomgography （PSG） in our hospital from 2013-01 to 2013-12 were studied.According to apnea hypopnea index （AHI），the patients were divided into 2 groups：OSAS with HP （OH） group，n=55 patients with AHI≥5 and HP group，n=47 patients with AHI＜5； in addition，there was a Control group，n=45 normal subjects with PSG examination at the same period.The general conditions，biochemical and sleep parameters were studied，the differences among 3 groups were analyzed by SPSS 17.0 software.

Results：In OH group，HP group and Control group，blood levels of Cys C were （1.06 ± 0.27） mg/L，（0.91 ± 0.19） mg/L and （0.79 ± 0.32） mg/L respectively； SOD were （127.63 ± 63.19） U/mL，（149.14 ± 60.12） U/mL and （181.54 ± 59.37） U/mL respectively，all P＜0.05.Based on clinical conditions，OH group was further divided into Mild，Moderate and Severe sub-groups，blood levels of Cys C and SOD were similar among different sub-groups，P＞0.05.

Conclusion：Blood levels of Cys C in OH and HP groups were higher than Control group，Cys C in OH group was higher than HP group； SOD levels in OH and HP groups were lower than Control group，SOD in OH group was lower than HP group.The relationships between Cys C，SOD and OH severity were unclear.

Key wordsHypertension； Superoxide dismutase； Obstructive sleep apnea syndrome； Cystatine C

作者简介：侯婷婷住院医师硕士主要从事心血管疾病基础与临床研究Email：514350183@qq.com*现在甘肃省徽县人民医院工作Now Working at Huixian Hospital，Gansu Province. 通讯作者：谢萍Email：pingxie66@163.com

中图分类号：R541.4

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）05-0463-04

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.011

Corresponding Author：XIE Ping，Email：pingxie66@163.corn

收稿日期：（2015-06-02）