退行性心脏瓣膜病患者血清骨桥蛋白水平、血浆B型利钠肽水平与心功能的关系

李春芝，李素彦，刘琼，牛占丛



退行性心脏瓣膜病患者血清骨桥蛋白水平、血浆B型利钠肽水平与心功能的关系

李春芝，李素彦，刘琼，牛占丛

摘要

目的：探讨退行性心脏瓣膜病（DHVD）患者血清骨桥蛋白水平、血浆B型利钠肽（BNP）水平与心功能的关系。

方法：随机选取2013-12至2015-02我院收治的DHVD 120例为DHVD组，另选取30例同期健康查体者为健康组。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测两组受检者血清骨桥蛋白水平，并依此将DHVD组分为正常水平亚组（18.8 ng/ml≤血清骨桥蛋白水平≤30.0 ng/ml，n=35）和高水平亚组（血清骨桥蛋白水平＞30.0 ng/ml，n=85）。比较健康组和DHVD组治疗前、治疗3 d、治疗1周和治疗2周的血清骨桥蛋白水平、血浆BNP水平和心排出量、心脏指数、左心室射血分数（LVEF）等心功能指标，并采用Pearson线性相关分析法分析DHVD患者血清骨桥蛋白水平、血浆BNP水平与心功能的关系。

结果：与健康组治疗前比较，高水平亚组的血清骨桥蛋白水平和血浆BNP水平均升高 ，心排出量、心脏指数、左心室射血分数指标均降低。与正常水平亚组比较，高水平亚组治疗前、治疗3 d、治疗1周和治疗2周的血清骨桥蛋白水平和血浆BNP水平均较高，心排出量、心脏指数、左心室射血分数则较低。与本组治疗前比较，DHVD组治疗1周和治疗2周的血清骨桥蛋白水平和血浆BNP水平均降低，心排出量、心脏指数、左心室射血分数则较高。差异均有统计学意义（P＜0.05）。Pearson线性相关分析法分析结果显示，DHVD患者血清骨桥蛋白水平与其血浆BNP水平呈正相关（r=0.936，P=0.00），与其心排出量、心脏指数、左心室射血分数则均呈负相关（r =-0.869，-0.884，-0.858；P均=0.00）。

结论：DHVD患者血清骨桥蛋白水平较高且与其血浆BNP水平和心功能均相关，这可能与骨桥蛋白促进心脏瓣膜钙化、炎症反应及心肌损伤等相关，血清骨桥蛋白可用于 DHVD患者病情和心功能评估的辅助参考指标。

关键词心脏瓣膜疾病；骨桥蛋白； 利钠钛，脑；心脏功能试验

作者单位：050051石家庄市，河北省人民医院感染性疾病科

（Chinese Circulation Journal，2016，31：459.）

退行性心脏瓣膜病（DHVD）又名老年性心脏钙化性瓣膜病，是常见的心脏瓣膜疾病，且其发病率与年龄相关，病情可随着病程的延长而加重，可引发心脏结构和功能的改变，导致严重心血管系统疾病的发生从而危及患者健康甚至其生命安全［1，2］。目前尚无有效的缓解DHVD病情进展的治疗方法。因此明确DHVD病情及其患者心功能的变化，并及时调整治疗方案对改善其疗效和预后均具有重要意义。骨桥蛋白（OPN）是具有参骨代谢、肿瘤生长、机体炎症和免疫等的多功能蛋白，与心力衰竭等心血管疾病的发生发展密切相关［3，4］。因此骨桥蛋白亦可能与DHVD相关。目前国内外关于骨桥蛋白和DHVD的关系研究报道甚少。本研究分析DHVD患者血清骨桥蛋白水平、血浆B型利钠肽（BNP）水平与心排出量、心脏指数、左心室射血分数（LVEF）等心功能指标的关系，从而为其病情和心功能评估及治疗提供依据。

1 资料与方法

一般资料：随机选取2013-12至2015-02我院收治的DHVD患者 120例（DHVD组），纳入标准：患者均经超声心动图等检测确诊为DHVD；排除标准：合并先天性心脏瓣膜畸形、伴风湿性心脏病、感染引发的心脏瓣膜病变等其他心脏疾病患者，合并免疫系统疾病、恶性肿瘤或胸部行放射治疗等的患者。另选取30例同期健康查体者为健康组。根据血清骨桥蛋白水平将DHVD组分为正常水平亚组（18.8 ng/ml≤血清骨桥蛋白水平≤30.0 ng/ml，n=35）和高水平亚组（血清骨桥蛋白水平＞30.0 ng/ml，n=85）。

治疗方法：DHVD组均采用利尿剂、血管扩张剂、洋地黄等进行综合治疗，合并高血压、糖尿病等疾病患者进行相应的降压、胰岛素泵持续输注等合并疾病的治疗。治疗期间无患者死亡。

检测方法：健康组受检者仅于入选次日、DHVD组受检者于四个检测点（治疗前、治疗3 d、治疗1周 和治疗2周当日） 检测。（1）血清骨桥蛋白和血浆BNP水平的检测：采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测，均于受检当日抽取空腹静脉血5 ml，置于EDTA抗凝管中静置20 min，以3 500 r/ min的转速和3 cm的离心半径进行为时10 min的离心，分离血清和血浆并分装于1 ml的冷冻管中，将冷冻管放入温度为-20℃的恒温箱中保存待测。人骨桥蛋白 ELISA试剂盒由南京森贝伽生物科技有限公司提供，人BNPELISA试剂盒由上海樊克生物科技有限公司提供，酶标仪为瑞士Tecan Safire2全波长多功能酶标仪，操作均严格按照仪器和试剂盒说明书的要求进行。（2）心功能指标的检测：采用西门子ACUSON Antares彩色多普勒超声系统对患者的心脏瓣膜及其活动情况进行检测，并记录其降主动脉血流及其横截面积、心脏每分钟泵出的血容量、心脏体表面积等，根据公式“心排出量=降主动脉血流×降主动脉横截面积÷70%”［5］计算心排出量，根据公式“心脏指数=心脏每分钟泵出的血容量/心脏体表面积”［6］计算心脏指数，并根据公式“左心室射血分数=左心室搏出量/左心室舒张末期容积”［7］计算左心室射血分数。

统计学方法：采用SPSS19.0统计学软件，计量资料以均数±标准差表示，多组计量资料比较采用方差分析，进一步两两比较采用q检验，两组计量资料比较采用t检验，DHVD患者血清骨桥蛋白水平与其血浆BNP水平和心功能的关系分析采用Pearson线性相关分析法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组受检者基本资料比较：健康组和DHVD组的男性比例（56.7% vs 58.3%）、年龄［（69.91±5.63）岁 vs （69.94±5.58）岁］比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组具有可比性。

两组受检者血清骨桥蛋白水平和血浆BNP水平变化比较（表1）：与健康组治疗前比较，高水平亚组的血清骨桥蛋白水平和血浆BNP水平均升高。与正常水平亚组比较，高水平亚组治疗前、治疗1天、治疗1周和治疗2周的血清骨桥蛋白水平和血浆BNP水平均较高。与本组治疗前比较，DHVD组治疗1周和治疗2周的血清骨桥蛋白水平和血浆BNP水平均降低。差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1　两组受检者血清骨桥蛋白水平和血浆B型利钠肽水平变化比较（±s）

表1　两组受检者血清骨桥蛋白水平和血浆B型利钠肽水平变化比较（±s）

注：-：未采集。DHVD：退行性心脏瓣膜病。与健康组比较*P＜0.05；与正常水平亚组比较ΔP＜0.05；与本组治疗前比较▲P＜0.05

项目　健康组（n=30）DHVD组正常水平亚组（n=35）高水平亚组（n=85）治疗前骨桥蛋白 （ng/ml）　22.78±2.65　25.43±4.32　226.85±8.42*ΔB型利钠钛 （pg/ml）61.18±12.26 652.24±21.15*884.43±26.78*Δ治疗1d骨桥蛋白 （ng/ml）-23.35±3.51　224.85±8.16ΔB型利钠钛 （pg/ml）-641.35±10.78　876.49±25.15Δ治疗1周骨桥蛋白 （ng/ml）-20.26±3.27▲　196.78±7.25Δ▲B型利钠钛 （pg/ml）-583.34±19.18▲752.28±23.62Δ▲治疗2周骨桥蛋白 （ng/ml）-19.68±3.32▲　141.46±6.63Δ▲B型利钠钛 （pg/ml）-492.78±18.73▲603.34±21.18Δ▲

两组受检者心功能指标变化的比较（表2）：与健康组治疗前比较，DHVD组2个亚组的心排出量、心脏指数、左心室射血分数指标均降低。与正常水平亚组比较，高水平亚组治疗前、治疗1d、治疗1周和治疗2周的心功能指标亦较低。与本组治疗前比较，DHVD组2个亚组治疗1周和治疗2周的心功能指标均提高。差异均有统计学意义（P＜0.05）。

DHVD患者血清骨桥蛋白水平与其血浆BNP水平和心功能指标关系的Pearson线性相关分析：Pearson线性相关分析法分析结果显示，随着DHVD患者血清骨桥蛋白水平的升高，血浆BNP水平亦升高，心排出量、心脏指数、左心室射血分数等心功能指标则降低，DHVD患者血清骨桥蛋白水平（r =0.936，P=0.00）与其血浆BNP水平呈正相关，与其心排出量（r =-0.869，P=0.00）、心脏指数（r =-0.884，P=0.00）、左心室射血分数（r =-0.858，P=0.00）心功能指标均呈负相关。

表2　两组受检者心功能指标变化比较（±s）

表2　两组受检者心功能指标变化比较（±s）

注：-：未采集。DHVD：退行性心脏瓣膜病。与健康组比较*P＜0.05；与正常水平亚组比较ΔP＜0.05；与本组治疗前比较▲P＜0.05

DHVD组项目　健康组（n=30）正常水平亚组（n=35）高水平亚组（n=85）治疗前心排出量 （L/min）　6.62±0.78　3.92±0.26*　3.75±0.24*Δ心脏指数［L/ （min·m2）］3.32±0.15　2.43±0.11*　2.21±0.08*Δ左心室射血分数 （%）　62.26±3.68　28.65±2.25*　22.41±1.84*Δ治疗1 d心排出量 （L/min）-4.08±0.33　3.82±0.27Δ心脏指数［L/ （min·m2）］-2.49±0.13　2.23±0.09Δ左心室射血分数 （%）-29.85±2.41　22.98±1.88Δ治疗1周心排出量 （L/min）-4.25±0.34▲　3.88±0.31Δ▲心脏指数［L/ （min·m2）］-2.56±0.14▲　2.31±0.11Δ▲左心室射血分数 （%）-30.38±2.52▲　24.76±1.93Δ▲治疗2周心排出量 （L/min）-4.38±0.39▲　3.92±0.33Δ▲心脏指数［L/ （min·m2）］-2.61±0.16▲　2.35±0.13Δ▲左心室射血分数 （%）-35.64±2.42▲　28.78±2.04Δ▲

3 讨论

近年来随着生活方式的改变和人口老龄化的加剧，各类心脏疾病的发病率不断上升。DHVD是心脏瓣膜及瓣膜环钙化引发的病理改变，其发病率随着老年人群年龄的增高而增加，且其瓣膜钙化程度亦随着病程的延长而加重［8，9］。DHVD可引发心脏形态的改变和心功能的降低，患者可进一步出现心律失常等心血管疾病，而严重影响患者的健康甚至危及其生命安全［10，11］。因此，对DHVD进行早期诊治十分重要。目前对于DHVD尚无有效的治疗方法，单纯药物治疗无法有效控制心脏瓣膜钙化的发展，而行瓣膜替换术治疗患者需长期进行抗凝治疗且常需再次进行手术治疗，其治疗费用高而疗效有待改进。因此明确DHVD的相关因素和病情，并尽早进行干预，对改善其预后十分重要。骨桥蛋白是具有多种功能的分泌型糖基化磷蛋白，可参与炎症反应、血管重塑、促进肿瘤发展和矿化作用等，与冠心病等心脏疾病密切相关［12-15］。因此，骨桥蛋白亦可能与DHVD的发生发展相关。目前关于骨桥蛋白可能与DHVD的关系研究甚少，明确骨桥蛋白与DHVD病情及其心功能的关系，可为其治疗和预后改善提供依据。

本研究结果显示，DHVD组中高水平亚组患者的血清骨桥蛋白水平较高，提示骨桥蛋白可能与DHVD的发生相关，这与骨桥蛋白亦可能与DHVD的发生发展相关的假设一致。DHVD组中高水平亚组患者的血浆BNP水平明显较高，而心排出量、心脏指数、左心室射血分数等心脏功能指标的值则明显较低，说明DHVD患者已经出现心肌损伤且心功能明显降低，急需改善，因此早期明确其心功能和病情十分对指导其治疗十分重要。而血清骨桥蛋白水平较高的DHVD患者的血浆BNP水平明显高于血清骨桥蛋白水平较低的患者，血清水平较高的DHVD患者的心排出量、心脏指数、左心室射血分数等心脏功能指标的值则明显低于血清骨桥蛋白水平较低的患者，提示血清骨桥蛋白水平可能与心脏功能指标相关。进一步Pearson线性相关分析法分析结果显示，随着退DHVD患者血清骨桥蛋白水平的升高，其血浆BNP水平亦升高，其心排出量、心脏指数、左心室射血分数等心功能指标则降低，因此DHVD患者血清骨桥蛋白水平与其血浆BNP水平呈正相关，与其心排出量、心脏指数、左心室射血分数等心功能指标则均呈负相关，因此血清骨桥蛋白水平可反映DHVD患者心功能的变化，可用于其心功能和病情的评估。其机制可能是骨桥蛋白矿化作用［12］可促进其瓣膜钙化、炎症反应［13］及心肌损伤［16］，进一步促进患者DHVD的恶化和心肌及心功能的损伤，导致患者心功能相关指标BNP、心排出量、心脏指数、左心室射血分数等指标的异常，因此血清骨桥蛋白水平与DHVD病患者心功能指标相关并可能用于其病情和心功能的评估，从而为其治疗干预以改善疗效和预后提供指导。而采取药物治疗等方法降低DHVD患者骨桥蛋白的表达可能有助于其疗效的改善。然而由于本研究的样本量较小且DHVD患者多数为老年患者，其血清骨桥蛋白水平和心功能均易受其合并疾病的影响，因此明确DHVD患者血清骨桥蛋白水平与其血浆水平和心功能指标的关系需更大样本量的全面设计和深入研究。

综上所述，DHVD患者血清骨桥蛋白水平较高且与其血浆BNP水平和心功能均相关，因此其血清骨桥蛋白水平的检测有助于明确DHVD患者病情和心功能，从而为DHVD治疗和预后改善提供指导。

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（编辑：曹洪红）

Relationships Between Blood Levels of Osteopontin，Brain Natriuretic Peptide and Cardiac Function in Patients With Degenerative Heart Valve Disease

LI Chun-zhi，LI Su-yan，LIU Qiong，NIU Zhan-cong.
Department of Infectious Disease，Hebei Provincial People’s Hospital，Shijiazhuang （050051），Hebei，China

Abstract

Objective：To explore the relationships between blood levels of osteopontin （OPN），brain natriuretic peptide （BNP） and cardiac function in patient with degenerative heart valve disease （DHVD）.

Methods：Our research included in 2 groups：DHVD group，n=120 relevant patients treated in our hospital from 2013-12 to 2015-02 and Control group，n=30 healthy subjects from physical examination in the same period of time.Based on blood levels of OPN，DHVD patients were further divided into 2 sub-groups as Normal OPN sub-group，the patients with 18.8 ng/ml ≤OPN≤ 30.0 ng/ml，n=35 and High OPN sub-group，the patients with OPN＞30.0 ng/ml，n=85.OPN levels at prior treatment （T0） and 3 days （T1），1 week （T2），2 weeks （T3） after treatment were compared between DHVD group and Control group； BNP levels，cardiac outcome （CO），cardiac index （CI） and left ventricular ejection fraction （LVEF） were also compared.The relationships between blood levels of OPN，BNP and cardiac function in DHVD patients were studied by Pearson correlation analysis.

Results：Compared with Control group at T0 time point，High OPN sub-group showed increased blood levels of OPN and BNP，while decreased CO，CI and LVEF.Compared with Normal OPN sub-group，High OPN sub-group had the higher levels of OPN and BNP at all 4 time points，while lower levels of CO，CI and LVEF.In DHVD group，compared with T0 time point，OPN and BNP levels were decreased at T2 and T3 time points，while CO，CI and LVEF were increased，all P＜0.05.Pearson correlation analysis presented that in DHVD patients，blood levels of OPN were positively related to BNP （r=0.936，P=0.00）and negatively related to CO，CI and LVEF （r=-0.869，r=-0.884 and r=-0.858 respectively，all P=0.00）.

Conclusion：DHVD patients had increased blood level of OPN which is related to BNP level and cardiac function； this might be because of OPN promoting heart valve calcification，inflammatory reaction and myocardial injury.OPN could be used as a reference index for evaluating the cardiac function in DHVD patients.

Key wordsHeart valve diseases； Osteopontin； Natriuretic peptide，brain； Heart function test

作者简介：李春芝主治医师 硕士主要从事内科临床及研究工作Email：15369396655@126.com通讯作者：牛占丛Email：15075136028@126.com

中图分类号：R541

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）05-0459-04

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.010

Corresponding Author：NIU Zhan-cong Email：15075136028@126.com

收稿日期：（2015-07-26）