西地那非类似物的合成

帅放文, 黄祖云, 王向峰, 龙泽昕, 肖　江*

(1. 湖南省药用辅料工程技术研究中心有限公司，湖南 长沙　410331；2. 湖南尔康制药股份有限公司，湖南 长沙　410331)



·制药技术·

西地那非类似物的合成

帅放文1,2, 黄祖云1, 王向峰1,2, 龙泽昕1, 肖江1*

(1. 湖南省药用辅料工程技术研究中心有限公司，湖南 长沙410331；2. 湖南尔康制药股份有限公司，湖南 长沙410331)

摘要：报道了一种合成西地那非类似物的新方法。以邻丙氧基苯甲酸为原料，经5步反应制得西地那非类似物的关键中间体——硫代西地那非氯{1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基-5-氯磺酰苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮}(7); 7与哌嗪衍生物反应合成了4个新型的西地那非类似物，收率72.3%～80.9%，纯度99.0%，其结构经1H NMR和ESI-MS表征。

关键词：邻丙氧基苯甲酸； 哌嗪; 西地那非类似物； 中间体合成; 药物合成

西地那非(SDF)是首种临床用于治疗男性勃起功能障碍的口服药[1-6]。国内外对SDF的合成工艺已有较多报道[7-12]。随着SDF的广泛使用和临床研究深入，合成新型的SDF类似物对样品对照和提高药效均有重要意义。

本文报道了一种合成SDF类似物的新方法。以邻丙氧基苯甲酸(1)为原料，经5步反应制得SDF类似物的关键中间体——硫代西地那非氯{1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基-5-氯磺酰苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮}(7, Chart 1); 7与哌嗪衍生物(8a～8d)反应合成了4个新型的SDF类似物(9a～9d, Scheme 1)，收率72.3%～80.9%，纯度99.0%，其结构经1H NMR和ESI-MS表征。

Scheme 1

Chart 1

1实验部分

1.1仪器与试剂

Brucker-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；AB Sciex 3200 QTRAP型高效液相色谱质谱联用仪；LC-15C型高效液相色谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1) 邻丙氧基苯甲酰氯(2)的合成

在三颈瓶中加入1 100.0 g(555 mmol)，氮气保护,搅拌下缓慢滴加氯化亚砜300 mL，滴毕，回流(80 ℃)反应6 h。反应液减压浓缩得淡黄色黏稠液体2。

(2) 1-甲基-3-丙基-4-(2-丙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺(4)的合成[13]

在三颈瓶中加入二氯甲烷500 mL和三乙胺100 mL，搅拌下加入4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(3)80.5 g(368 mmol)，冰浴冷却，缓慢滴加2 110.0 g(554 mmol)，滴毕，于室温反应12 h。过滤，滤液用1 mol·L-1NaOH溶液(3×300 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶得白色晶体4 95.0 g，收率75%。

(3) 1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(5)的合成[14]

在三颈瓶中加入4 57.0 g(165 mmol),乙醇200 mL, 1 mol·L-1NaOH溶液350 mL和30%双氧水50.6 mL，搅拌下回流(80 ℃)反应12 h。冰浴冷却下用1 mol·L-1盐酸调至pH呈中性，析出大量白色固体，过滤，滤饼用乙醇重结晶得白色固体5 43.5 g，收率80.5%。

(4) 1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮(6)的合成

在三颈瓶中加入5 34.0 g(104 mmol)，五硫化二磷5.8 g(26 mmol)和甲苯200 mL，搅拌下回流(110 ℃)反应5 h。反应液减压浓缩，残余物加入6 mol·L-1NaOH溶液500 mL，用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体6 33.8 g，收率94.7%。

(5) 7的合成

在反应瓶中加入氯磺酸50 mL，于-10 ℃搅拌20 min；分批加入6 15 g(440 mmol)，加毕，加入二氯亚砜5 mL，于室温反应8 h。反应液缓慢倒入冰水中，析出大量灰色固体，过滤，滤饼真空干燥得灰色固体7 16.5 g，收率85.5%。

(6) 9a～9d的合成(以9a为例)

在反应瓶中加入7 4.0 g(9.0 mmol)和二氯甲烷50.0 mL，搅拌使其溶解；依次加入N-甲基哌嗪(8a)1.0 g(10.8 mmol)和三乙胺1.8 g(18.0 mmol)，于室温反应6 h。反应液用水(3×100 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用无水乙醇重结晶得黄色固体9a 3.5 g。

以2,6-二甲基哌嗪(8b),N-乙基哌嗪(8c)和N-羟乙基哌嗪(8d)替代8a,用类似的方法合成黄色固体9b～9d。

1-甲基-3-丙基-5-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基苯基)]-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮(9a): 收率76.4%,纯度99.0%;1H NMRδ: 12.34(br s, 1H), 8.85～8.84(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.86～7.83(dd,J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.19～7.17(d,J=8.8 Hz, 1H), 4.52(s, 3H), 4.29～4.26(t,J=6.4 Hz, 2H), 3.10(br s, 4H), 2.96～2.92(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.50～2.48(t,J=4.8 Hz, 4H), 2.26(s, 3H), 2.14～2.07(q,J=6.8 Hz, 2H), 1.88～1.82(q,J=7.6 Hz, 2H), 1.22～1.18(t,J=7.2 Hz, 3H), 1.03～0.99(t,J=7.2 Hz, 3H); ESI-MSm/z: 504.9{[M+H]+}。

1-甲基-3-丙基-5-[2-丙氧基-5-(2,6-二甲基哌嗪-1-磺酰基苯基)]-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮(9b): 收率72.3%,纯度99.0%;1H NMRδ: 8.83～8.82(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.87～7.84(dd,J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.19～7.17(d,J=8.8 Hz, 1H), 4.52(s, 3H), 4.30～4.26(t,J=6.4 Hz, 2H), 3.69(d,J=2.0 Hz, 1H), 3.66(d,J=1.60 Hz, 1H), 3.03～2.92(m, 4H), 2.16～2.07(m ,2H), 1.94～1.82(m, 4H), 1.23～1.19(t,J=7.6 Hz, 3H), 1.04～0.98(m, 9H); ESI-MSm/z: 519.2{[M+H]+}。

1-甲基-3-丙基-5-[2-丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基苯基)]-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮(9c): 收率80.9%，纯度99.0%;1H NMRδ: 12.34(br s, 1H), 8.86～8.85(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.87～7.84(dd,J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.19～7.17(d,J=8.8 Hz, 1H), 4.53(s, 3H), 4.29～4.26(t,J=6.4 Hz, 2H), 3.11(br s, 4H), 2.97～2.93(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.55～2.52(t,J=4.8 Hz, 4H), 2.43～2.38(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.14～2.09(q,J=6.8 Hz, 2H), 1.90～1.81(m, 2H), 1.23～1.19(t,J=7.2 Hz, 3H), 1.04～1.00(m, 6H); ESI-MSm/z: 519.2{[M+H]+}。

1-甲基-3-丙基-5-[2-丙氧基-5-(4-羟乙基哌嗪-1-磺酰基苯基)]-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮(9d): 收率74%，纯度99.0%;1H NMRδ: 12.33(br s, 1H), 8.85～8.84(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.87～7.84(dd,J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.21～7.19(d,J=5.2 Hz, 1H), 4.52(s, 3H), 4.30～4.27(t,J=6.4 Hz, 2H), 3.58～3.55(t,J=5.2 Hz, 2H), 3.10(br s, 4H), 2.96～2.93(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.62～2.60(t,J=4.8 Hz, 4H), 2.56～2.53(t,J=5.2 Hz, 2H), 2.16～2.07(m, 2H), 1.90～1.81(m, 2H), 1.23～1.19(t,J=7.2 Hz, 3H), 1.03～1.00(t,J=7.2 Hz, 3H); ESI-MSm/z: 535.0{[M+H]+}。

2结果与讨论

以.1为原料，依次经酰氯化，氨偶合和过氧化氢环化反应合成了5，条件温和，操作简单，收率(60.4%)和纯度(98%)均较高。关键中间体7由6经氯化反应制得。

我们曾尝试了5先与氯磺酸反应，再与哌嗪衍生物反应，最后经硫代反应合成SDF类似物的路线。该路线存在反应时间较长，原料很难反应完全，产品纯化困难等缺点。

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Synthesis of Sildenafil Analogues

SHUAI Fang-wen1,2,HUANG Zu-yun1,WANG Xiang-feng1,2,LONG Ze-xin1,XIAO Jiang1*

(1. Hunan Engineering Research Center for Pharmaceutical Excipients Co. Ltd., Changsha 410331, China;2. Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co.Ltd, Changsha 410331, China)

Abstract：A novel route for synthesizing sildenafil analogue was reported. The key intermediate, sulfur-substituted sildenafil chloride(7), was obtained by a five-step reaction from 2-propoxybenzoic acid. Four novel sildenafil analogues(9a～9d) were synthesized by the reaction of 7 with piperazine derivatives. The yield and purity of 9a～9d were 72.3%～80.9% and 99.0%, respectively. The structures were characterized by1H NMR and ESI-MS.

Keywords：2-propoxybenzoic acid; piperazine; sildenafil analogue; intermediate synthesis; drug synthesis

收稿日期：2015-05-13;

修订日期：2016-03-18

作者简介：帅放文(1966-)，男，汉族，湖南长沙人，博士，主要从事药物合成的研究。 E-mail: 461848994@qq.com通信联系人： 肖江，硕士，工程师， E-mail: xiao341@126.com

中图分类号：O621.3; R914.5

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15171