铜盐催化β-双羰基化合物α-位氮宾转移反应

辜玲慧, 田　雯, 何　菱

(四川大学 华西药学院，四川 成都　610041)



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铜盐催化β-双羰基化合物α-位氮宾转移反应

辜玲慧, 田雯, 何菱*

(四川大学 华西药学院，四川 成都610041)

摘要：以对氯苯磺酰胺为氮源，PhI(OAc)2为氧化剂，Cu(CF3SO3)2为催化剂，β-双羰基衍生物为底物，于35 ℃用“一锅法”合成了6个α-氨基-β-双羰基化合物(3a～3f, 3b～3f为新化合物)，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。

关键词：对氯苯磺酰胺; α-氨基-β-双羰基化合物; 铜盐催化; 氮宾转移反应

α-氨基-β-双羰基化合物是一种常用的结构模块，可用于合成杂环化合物[1]，模拟肽[2]，α-氨基酸[3]和β-羟基α-氨基酯[4]化合物。此外，该结构模块在某些天然产物[5]和药物分子[6]的合成中也有较关键的作用。氨基酸和生物活性肽均具有良好的生物活性,如免疫调节、抗血栓、抗高血压、降胆固醇、抑制细菌、病毒和抗癌作用,抗氧化作用等[7]。

目前，合成α-氨基-β-双羰基化合物的方法主要有：强碱介导的酮亚胺衍生物酰化反应[8]，特定底物的N—C酰基迁移反应[9]，α-肟[10]和苯偶氮β-双羰基化合物[11]还原反应，噁唑-4-羧酸衍生物水解反应[12]，金属碳烯N-H插入反应[13]及高氯酸锌催化β-双羰基化合物反应[14]。以上方法的缺点主要在于：需使用强碱，底物局限性大和反应步骤繁杂等。

本文以对氯苯磺酰胺(2)为氮源，PhI(OAc)2为氧化剂，Cu(CF3SO3)2为催化剂，β-双羰基衍生物(1a～1f)为底物，于35 ℃用“一锅法”合成了6个α-氨基-β-双羰基化合物(3a～3f, 3b～3f为新化合物)，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。该方法具有反应条件温和，不需使用强碱，操作简单等优点。

Scheme 1

1实验部分

1.1仪器与试剂

Varian Mercury 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bio ToF-Q型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.23a～3f的合成通法

氮气保护下，在干燥的反应瓶中依次加入1a～1f 1 mmol， 2 1.5 mmol， PhI(OAc)21.5 mmol， Cu(CF3SO3)20.2 mmol, 分子筛0.2 mmol和干燥CH2Cl230 mL，搅拌下于35 ℃反应完全(TLC监测)。浓缩，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]纯化得白色固体3a和淡黄色油状液体3b～3f。

3a: m.p.348～350 ℃;1H NMRδ: 7.81(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.49(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 5.67(d,J=8.4 Hz, 1H, NH), 4.67(d,J=8.4 Hz, 1H, CH), 4.18～4.11(m, 4H, OCH2), 1.25～1.19(m, 6H, CH3);13C NMRδ: 165.4, 139.5, 138.1, 129.3, 128.7, 62.9, 58.7, 13.8; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C13H16NO6SClNa{[M+Na]+}372.028 5, found 372.029 7。

3b:1H NMRδ: 7.77(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.36～7.34 (m, 3H, ArH), 7.26～7.24(m, 2H, ArH), 5.99(s, 1H, NH), 5.10(s, 2H, OCH2), 4.77(s, 1H, CH), 3.65(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 165.8, 165.3, 139.5, 137.9, 134.3, 129.3, 128.7, 128.6, 128.2, 68.4, 58.6, 53.6; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C17H16NO6SClNa{[M+Na]+}420.028 5, found 420.029 8。

3c:1H NMRδ: 7.76(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.46(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.33～7.23(m, 3H, ArH), 7.17～7.15(m, 2H, ArH), 5.67(d,J=8.4 Hz, 1H, NH), 4.68(d,J=8.4 Hz, 1H, CH), 4.33～4.26(m, 2H, OCH2), 3.63(s, 3H, CH3), 2.91～2.88(m, 2H, a-H);13C NMRδ: 165.7, 165.2, 139.7, 137.8, 136.8, 129.4, 128.8, 128.7, 128.6, 126.8, 67.2, 58.4, 53.5, 34.6; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C18H18NO6SClNa{[M+Na]+}434.044 1, found 434.044 2。

3d:1H NMRδ: 7.76(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.42(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.37～7.35(m, 2H, ArH), 7.31～7.27(m, 2H, ArH), 7.21～7.20(m, 3H, ArH), 6.96～6.94(d,J=6.4 Hz, 3H, ArH), 6.20(s, 1H, NH), 5.19～5.06(m, 2H, OCH2), 4.80～4.75(m, 1H, a-H), 4.63(d,J=5.2 Hz, 1H, CH), 3.56(s, 3H, CH3), 3.14～3.01(m, 2H, b-H);13C NMRδ: 170.4, 166.8, 162.9, 139.6, 137.6, 134.9, 134.7, 129.4, 129.2, 128.7, 128.6, 128.5, 127.3, 127.2, 67.6, 67.5, 58.9, 53.6, 37.3; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C26H25N2O7SClNa{[M+Na]+}567.096 9 , found 567.098 6。

3e:1H NMRδ: 7.78(dd,J=8.8 Hz,J=3.2 Hz, 2H, ArH), 7.48(dd,J=8.4 Hz,J=2.0 Hz, 2H, ArH), 7.30～7.26(m, 3H, ArH), 7.10～7.02(m, 2H, ArH), 5.92(s, 1H, NH), 4.77～4.70(m, 1H, a-H), 4.57(s, 1H, CH), 3.75(s, 6H, CH3,CH3), 3.19～3.10(m, 2H, b-H);13C NMRδ: 170.9, 166.8, 162.8, 139.7, 137.6, 135.0, 129.4, 129.3, 129.2, 129.1, 128.7, 128.6, 127.3, 72.6, 72.4, 58.8, 53.6, 37.5; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C20H21N2O7SClNa{[M+Na]+}491.065 6, found 491.063 7。

3f:1H NMRδ: 7.82(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.50(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.11(s, 1H, NH), 6.24(s, 1H, NH), 4.68(s, 1H, CH), 4.04～4.01(m, 2H, CH2), 3.76(s, 3H,CH3), 3.67(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 169.4, 167.0, 164.0, 139.7, 137.5, 129.4, 128.6, 58.9, 53.5, 52.6, 41.5; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C13H16N2O7SCl{[M+H]+}379.036 7, found 379.035 7。

2结果与讨论

2.1合成

以1a为底物,研究了催化剂，氧化剂和氮源对反应的影响。

(1) 催化剂

1a 1 mmol, PhI(OAc)21.5 mmol, 2 1.5 mmol, 分子筛0.2 mmol, 其余反应条件同1.2，研究催化剂对反应的影响，结果见表1。

表1　催化剂对3a收率的影响*

*1a 1 mmol, PhI(OAc)21.5 mmol, 2 1.5 mmol,分子筛0.2 mmol, 其余反应条件同1.2。

由表1可见，Rh2(O2CC7H15)4， Rh2(OAc)4和[Cu(MeCN)4]ClO4(Cat2～Cat4)对反应无催化作用，不能合成相应的胺化产物。Cu(CF3SO3)2(Cat1)催化性能最好，3a收率68%。

(2) 氧化剂

1a 1 mmol, Cu(CF3SO3)20.2 mmol, 2 1.5 mmol, 分子筛0.2 mmol, 其余反应条件同2.1(1)，研究氧化剂对反应的影响，结果见表2。由表2可见，以 PhIO，4-methyl-PhIO，4-chloro-PhI(OAc)2， 4-methoxy- PhI(OAc)2(Oxi2～Oxi5)为氧化剂，3a收率均低于PhI(OAc)2(Oxi1, 68%)。

表2　氧化剂对3a收率的影响*

*1a 1 mmol, Cu(CF3SO3)20.2 mmol, 2 1.5 mmol,分子筛0.2 mmol, 其余反应条件同表1。

(3) 氮源

1a 1 mmol, PhI(OAc)21.5 mmol, Cu(CF3SO3)20.2 mmol, 分子筛0.2 mmol,其余反应条件同2.1(1)，研究氮源对反应的影响，结果见表3。由表3可见，2为氮源，3a收率最高(68%)。

表3　氮源对3a收率的影响*

*1a 1 mmol, Cu(CF3SO3)20.2 mmol, PhI(OAc)21.5 mmol,分子筛0.2 mmol,其余反应条件同表1。

2.2底物拓展

以1b～1f替代1a,考察了反应条件的普适性。结果表明：反应条件具有较好的普适性，3b～3f收率26%～71%。

参考文献

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Nitrene Transfer Reaction onα-H ofβ-dicarbonyl Compounds Catalyzed by Copper Salt

GU Ling-hui，TIAN Wen，HE Ling*

(West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Abstract：Six α-amino-β-dicarbonyl compounds(3a～3f, 3b～3f were novel compounds) were synthesized by “one-pot method” at 35 ℃, using chlorobenzene sulfonamide as nitrogen source, PhI(OAc)2 as oxidizing agent, Cu(CF3SO3)2 as catalyst and β-dicarbonyl compounds as substrate. The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HR-ESI-MS.

Keywords：p-chlorobenzene sulfonamide; α-amino-β-dicarbonyl compound; copper salt catalysis; nitrene transfer reaction

收稿日期：2015-04-22；

修订日期：2016-03-20

基金项目：国家自然科学基金资助项目(21072131)

作者简介：辜玲慧(1989-)，女，汉族，四川仁寿人，博士研究生，主要从事药物化学的研究。 E-mail: 790369649@qq.com通信联系人： 何菱，教授，博士生导师， E-mail: lhe2001@sina.com

中图分类号：O625.75; O625.6

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15175