连花清瘟颗粒对儿童肺炎支原体肺炎细胞免疫功能影响的临床研究

史晓霞 柴红英 黄玉华 黄琼 张琼

连花清瘟颗粒对儿童肺炎支原体肺炎细胞免疫功能影响的临床研究

史晓霞 柴红英 黄玉华 黄琼 张琼

目的 评价连花清瘟颗粒对儿童肺炎支原体肺炎细胞免疫功能的影响。方法 在西医常规治疗的基础上，以随机、平行、盲法的要求分为研究组（39例，加用连花清瘟颗粒）和对照组（34例，加用小儿止咳平喘糖浆）。结果 2组CD3+、CD4+和NK均较治疗前略有升高，其升高幅度（治疗前后差值）研究组略比对照组有一定的趋势，但组间比较差异无统计学意义。结论 连花清瘟颗粒对提高儿童肺炎支原体肺炎细胞免疫功能具有一定的趋势。

连花清瘟颗粒；儿童肺炎支原体肺炎；细胞免疫功能；临床研究

肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia, MPP)是由肺炎支原体（Mycoplasma，MP）感染所致的一种儿童常见的呼吸道疾病，占住院儿童社区获得性肺炎的10%～40%[1-2]，流行年份的发病率可达到非流行年份的数倍[3-4]，该病好发于学龄儿童，近年来MPP发病率呈逐渐增高的趋势[5]。MPP除有发热、咳嗽等呼吸道症状外，常有皮疹、肝脾淋巴结肿大、贫血、心肌炎、脑膜炎等肺外表现，严重威胁儿童健康及生长发育。因MP没有细胞壁，故在临床治疗上，西医多选择作用于其核糖体亚单位，影响蛋白质合成的大环内酯类药物，常见的如红霉素、阿奇毒素等。但随着抗生素的广泛应用，近年来耐大环内酯类抗生素的MP感染呈上升趋势[6]，临床疗效已受到严重影响。中医药治疗独具特色，已有学者在MPP的中医药研究中做了大量的工作，在治疗MPP方面积极寻找合适的药物，研究其对MP感染免疫状态的影响，有望成为治疗MPP的突破口。

1 资料与方法

1.1 研究设计 在西医常规治疗的基础上，以小儿止咳平喘糖浆为对照评价连花清瘟颗粒对儿童MPP细胞免疫功能影响的随机、平行、盲法的临床研究[7]。

1.2 一般资料 本研究共入组受试患者80例，随机分为研究组和对照组，各40例，入组的受试者均为浙江省立同德医院2014年9月～2016年3月的住院患儿，符合西医MPP和中医肺炎喘嗽风热闭肺型的诊断标准，并经本院伦理委员会批准实施。最后完成研究的患者73例，其中研究组39例，对照组34例。2组患儿的各项基线指标差异均无统计学意义，具有可比性。见表1。

1.3 诊断标准 西医诊断标准参照《诸福棠实用儿科学》[8]第7版的MPP诊断标准。中医辨证标准参照《中医儿科学》[9]，肺炎喘嗽风热闭肺型，主证：发热，咳嗽，气急；次证：痰黄或白黏难咳出，鼻塞流浊涕，口干咽痛；舌脉象：舌红，苔薄白或黄，脉浮数，指纹紫滞。

表1 2组各项基线指标比较[n(%)]

1.4 纳入标准 符合MPP西医诊断标准者；符合中医肺炎喘嗽风热闭肺型的辨证标准者；年龄在2～14岁，男女均可；知情同意，知情同意书签署符合相关规定。

1.5 排除标准 医院获得性肺炎及其它非感染性肺炎患者；有严重肺内外合并症，免疫缺陷，先天肺发育异常者；过敏体质或已知对研究用药及对照药/或成分过敏者；脾虚便溏者。

1.6 治疗方法 所有入组的患者均接受以下处理，第1个疗程：阿奇霉素10 mg/(kg·d)，静脉滴注，用5 d、停4 d；第2个疗程：根据病情，按上述用量静脉滴注或口服，用3 d、停4 d；第3个疗程：如咳嗽症状未消失，则按上述用量继续予以口服，用3 d；根据病情的实际情况，西医常规治疗的疗程为2～3周。研究组口服连花清瘟颗粒（石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字Z 20040063）。2～7岁者、每次1/2袋（3 g），7～14岁者、每次1袋（6 g），1天3次。对照组口服小儿止咳平喘糖浆（本院院内制剂，浙药制字Z 20100120）。2～7岁者、每次5 mL，7～14岁者、每次10 mL，1天3次。疗程：1周。

1.7 观察指标 细胞免疫指标（CD+、CD+、CD+/CD+3448比值、NK），MPP疾病疗效。

1.8 疗效评价标准 MPP疾病疗效标准[10]。治愈：症状消失，体温正常，肺部啰音消失；X线复查肺部病灶吸收，血象恢复正常。好转：症状减轻，肺部啰音减少，X线复查肺部病灶未完全吸收。未愈：症状及体征均无改善，或恶化者。

1.9 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料用“x±s”表示，采用t检验或配对t检验，等级资料采用Fisher的精确检验。所有统计均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 细胞免疫指标变化比较 2组CD3+、CD4

+、CD4

+/

CD8

+比值、NK基线可比（P＞0.05）。治疗后2组CD3+、CD4

+和NK均较治疗前略有升高，其升高幅度（治疗前后差值）研究组略比对照组有一定的趋势，但组间比较差异无统计学意义。见表2～5。

表2 2组CD3+治疗前后情况比较（%，x±s）

表3 2组CD4+治疗前后情况比较（%，x±s）

表4 2组CD4+/CD8+治疗前后情况比较（x±s）

表5 2组NK治疗前后情况比较（%，x±s）

2.2 MPP疾病疗效 2组比较差异无统计学意义。见表6。

表6 2组MPP疗效比较[n（%）]

2.3 安全性情况 2组受试者均无不良事件发生。

3 讨论

3.1 目前对MPP的发病机制尚不十分清楚，研究主要集中在免疫学发病机制、呼吸道上皮细胞吸附及MP直接入侵等方面[11]。免疫紊乱学说是近年来国内外研究的热点，不少研究显示MPP患儿存在着细胞免疫功能紊乱，认为MPP肺部症状的主要原因不是MP本身引起的，而是淋巴细胞介导的免疫反应，其中辅助T细胞在免疫反应中起主要作用。多项研究表明，MPP患儿CD3+、CD4+淋巴细胞下降，CD4+／CD8+比值下降，NK细胞百分比下降，说明机体的T淋巴细胞活化功能、免疫应答和防御功能等受到抑制，重症患者更明显[12]，这可能是导致机体的细胞免疫功能降低的关键因素[13-14]。本研究2组多数患儿的CD+、

3CD4+、NK细胞治疗前下降，治疗后恢复，提示MPP患儿存在T淋巴细胞免疫功能低下。该结果与检索文献研究结果相符。

3.2 连花清瘟颗粒主要成分为连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草，系取麻杏石甘汤及银翘散之方义，具清瘟解毒，宣肺泄热之功效，可用于治疗流行性感冒证属热毒袭肺型。临床前药理学试验表明连花清瘟颗粒具有抗病毒、抗菌、解热镇痛及调节免疫功能作用：本品对流感病毒、副流感病毒1型(HVJ-1)、呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒3型和7型(ADV 3和ADV 7)、单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和2型、SARS病毒、金黄色葡萄球菌、甲、乙型溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌均有一定的抑制作用[15]。本品可降低滴鼻感染流感病毒小鼠模型的肺指数[16-17]；减少金黄色葡萄球菌感染的小鼠48小时死亡数；本品对三联菌苗致家兔发热有解热作用；可抑制二甲苯致小鼠耳肿胀，抑制角叉菜胶致大鼠足肿胀，降低醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性。有研究表明，小鼠感染流感病毒亚甲型鼠肺适应株（FM 1）后，血中的CD+4和CD4+/CD8+明显下降，而连花清瘟颗粒对此有一定的抑制作用，同时能够提高小鼠流感病毒感染后肺组织中的干扰素（IFN）-γ水平[18]，表明连花清瘟颗粒具有提高细胞免疫功能的作用。通过检索文献，鲜有连花清瘟颗粒用于MPP治疗的报导。

3.3 本研究结果表明连花清瘟颗粒对提高MPP患儿的细胞免疫功能（CD3+、CD4

+和NK）具有一定的趋势，其机制可能是通过抗炎，调控Th细胞的分化，从而调节细胞因子的表达水平；通过抗病毒、抗菌、解热镇痛及调节免疫功能，阻断MPP的多个病理环节的恶性循环，调动机体抗病康复能力，发挥中医药多靶点、多环节、多途径整体治疗优势；同时该药具有较好的安全性，可以推荐作为儿童肺炎支原体肺炎的辅助治疗。

[1] Jain S,Williams DJ,Arnold SR,et al.Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S.children[J].N Engl J Med,2015,372(9):835-845．

[2] Liu WK,Liu Q,Chen de H,et al.Epidemiology of acute respiratoryinfections in children in Guangzhou:a three-year study[J].PLoS One,2014,9(5):e 96674．

[3] Polkowska A,Harjunpaa A,Toikkanen S,et al.Increased incidence of Mycoplasma pneumoniae infection in Finland,2010-2011[J].Euro Surveill,2012,17(5):pii:20072．

[4] Jaeobs E。Mycoplasma pneumoniae:now in the focus of clinicians and epidemiologists[J].Euro Surveill,2012,17(6):pii:20084．

[5] Ngeow YF,Suwanjutha S,Chantarojanasriri T,et al.An Asian study on the prevalence of atypical respiratory pathogens in community-acquired pneumonia[J].Int J Infect Dis,2005,9(3):144-153.

[6] Morozumi M,Iwata S,Hasegawa K,et a1.Increased macrolide resistance of Mycoplasma pneumoniae in pediatric patients with community-acquired pneumonia[J].Antimicrob Agents Chemother,2008，52(1):348-350．

[7] 国家食品药品监督管理局.中药新药临床试验指导原则（试行）[S].北京:中国医药科技出版社,2002.

[8] 胡亚美,江载芳.诸福棠实用儿科学[M].第7版.北京:人民卫生出版社,2002:1205．

[9] 汪受传.中医儿科学（普通高等教育“十一五”国家规划教材）[M].北京.中国中医药出版社,2008:70.

[10] 国家中医药管理局.中医病症诊断疗效标准[M].中华人民共和国中医药行业标准（ZY/T 001.1～001.9-94）,1995:75.

[11] Christie J.Diagnosing Mycoplasma pneumoniae in children and adolescents with community-acquired pneumonia[J].Am J Nurs,2013.113(5):65.

[12] 钱卫疆,胡晓艳,徐宋周,等.儿童重型与轻型支原体肺炎免疫变化及临床意义[J].中国现代医学杂志,2011,21(23):2882-2885.

[13] 李培杰,杜爱华.肺炎支原体肺炎婴幼儿不同病期免疫功能、细胞因子、血小板活化因子乙酰水解酶基因多态性变化[J].实用儿科临床杂志,2007,22(4):258-259,314.

[14] 汪燕,王昊,王雪方,等．肺炎支原体感染患儿免疫功能变化及意义[J]．中国卫生检验杂志,2011,2 I(1):126-127．

[15] 王新功,崔学军,刘新生.连花清瘟胶囊治疗流行性感冒的临床疗效观察[J].中国药房,2008,19(27):2146-2148.

[16] 郭海,杨进,龚婕宁.连花清瘟胶囊对小鼠病毒感染后肺指数的影响[J].河南中医,2007,27(3):35-36.

[17] 莫红缨,杨子峰,郑劲平.连花清瘟胶囊防治流感病毒FM 1感染小鼠的实验研究[J].中药材,2008,31(8):1230-1234.

[18] 郭海,张庆宏,杨进,等.连花清瘟胶囊对流感病毒感染小鼠免疫功能的影响[J]．南京中医药大学学报,2007,23(2):106-108.

Objective Evaluation of "Lian hua qing wen particles" for the cellular immune function of children pneumonia mycoplasma pneumonia. Methods On the basis of conventional western medicine treatment, Under parallel, randomized, blinded requirements, children were divided into the research group（39 cases, combined with "lian hua qing wen particles"） and the control group （34 cases, combined with "xiao er zhi ke ping chuan syrup"）. Results CD3+、CD4

+and NK of two groups slightly rised, its rise (difference) before and after the treatment group over the control group has the certain tendency, but there was no statistically significant difference between the two groups. Conclusion "Lian hua qing wen particles" to improve child pneumonia mycoplasma pneumonia cellular immune function has a certain tendency.

Lian hua qing wen particles; Children mycoplasma pneumoniae pneumonia; Cellular immune function; Clinical research

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.31.003

项目资助：浙江省中医药科学研究基金项目（ 2014 ZB 015）

浙江 310012 浙江省立同德医院（史晓霞 柴红英 黄玉华 黄琼张琼）