厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察

西安交通大学第二附属医院肿瘤科(西安710004)

贾丽君　任宏涛Δ　黄　珊　梁　亮　宋玲琴　尹晓然



△通讯作者

厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察

西安交通大学第二附属医院肿瘤科(西安710004)

贾丽君任宏涛Δ黄珊梁亮宋玲琴尹晓然

摘要目的：探讨联合使用厄洛替尼与贝伐单抗对晚期非小细胞肺癌的一线治疗效果及其不良反应，探索肺癌治疗新模式。方法：将选取的76例晚期未经治疗的非小细胞肺癌患者随机分为对照组(38例)和实验组(38例)，其中对照组患者每日单纯给予150mg厄洛替尼治疗，实验组患者给予厄洛替尼联合贝伐单抗治疗，即厄洛替尼150mg/d，贝伐单抗15mg/kg。21d为1周期，对比观察两组患者无进展生存期(PFS)，疾病控制率(DCR)、肿瘤客观缓解率(ORR)及毒副反应。结果：实验组患者治疗效果明显好于对照组,PFS：(15.7 ± 1.5)月 VS (8.1 ± 0.9)月；DCR：92.10% VS 65.79%；ORR：65.78% VS 47.37%；毒副反应发生率：65.79% VS 94.74%。通过统计学方法进行检验分析，上述两组间的差异具有统计学意义(P<0.05)。结论：在厄洛替尼治疗中加用贝伐单抗可提高疗效，不良反应可耐受，值得在临床上推广。

主题词 肺肿瘤/药物治疗 @厄洛替尼 @贝伐单抗

肺癌是我国常见的恶性肿瘤，近年来肺癌的发生率逐步上升，病死率居各类恶性肿瘤之首[1]。因此，寻求有效的治疗手段已成为当务之急。小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现，使得晚期非小细胞肺癌的治疗进入了一个新时代。目前，EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，TKI已成为了基石治疗[2]。作为一种重组的人类单克隆IgG1抗体，贝伐单抗具有抑制人类血管内皮生长因子的功能，从而发挥其药效作用，目前已在结直肠癌、肺癌及乳腺癌广泛应用，并取得了很好的疗效[3]。本研究自2013年1月至2014年10月，将厄洛替尼及贝伐单抗联合一线应用于晚期NSCLC，观察其疗效及毒副反应,报道如下。

资料与方法

1一般资料选择既往未接受治疗的，经病理学或组织细胞学确定为非鳞状非小细胞肺癌，TNM分期为ⅢB或Ⅳ期，EGFR检测到19号外显子缺失或21号外显子L858R突变，PS评分0-1分，无脑转移。总共入组76例患者，随机分为实验组(38例)和对照组(38例)，年龄42～81岁，中位年龄是67岁，其中，男性患者30例，女性46例，ⅢB期患者10例，Ⅳ期患者66例。所有患者生化、血常规等指标的检测均在正常值范围。排除标准：患者患有心、肾、肝等严重基础性疾病。两组一般情况无显著差异(P>0.05)，具有可比性

2治疗方法治疗前1周收集所有患者资料，包括血常规、肝肾功、肺肿瘤标志物，影像学检查等作为基线值。其中对照组患者口服150 mg厄洛替尼片，每日1次，饭前1h或饭后2h服用；实验组患者在上述基础上，每周期按15 mg/kg静脉滴注贝伐单抗，21d为1个周期。对两组患者病情进展情况及用药过程中出现的不良反应等进行对比观察。

3观察指标及疗效评价标准疾病无进展生存时间(PFS)：以患者服药观察为起始点，直至患者出现肿瘤进展或发生死亡的这一段时间。

根据实体瘤疗效评价标准[4](RECIST标准)对疗效进行评价。患者所有目标病灶均彻底消失，即为完全缓解(CR)；患者所有目标病灶可测量直径的总和低于基线至少30%，即为部分缓解(PR)；与治疗前所测的最小病灶直径的总和比较，靶病灶最长径之和至少增加20%，或者至少出现一个新病灶，即为病变进展(PD)；与治疗前所测的最小病灶直径的总和比较，靶病灶最长径之和处于 PR 标准与PD标准范围内，即为病变稳定(SD)：CR+PR+SD三种类型人数之和占总患者例数的百分比即为病情控制率(DCR)，CR+PR两种类型人数之和占患者例数的百分比即为肿瘤客观缓解率(ORR)。

评定的毒副反应主要包括：皮疹、腹泻、高血压及出血事件、蛋白尿等。

4统计学方法通过统计学软件SPSS19.0对研究中所有数据进行统计学分析，其中计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1疗效监测在实验组中，失访0例，PFS为 15.7 ± 1.5月，对照组中，失访0例，PFS为8.1 ± 0.9月。另外，实验组中，CR患者3例，占7.89%，PR患者22例，占57.89%，SD患者10例，占26.32%，DCR为92.10%，ORR为65.78%。对照组中，CR患者1例，占2.63%，PR患者17例，占44.74%，SD患者7例，占18.42%。DCR为65.79%，ORR为47.37%。统计学结果表明，上述两组间的差异具有统计学意义(P< 0.05)，见附表。

附表　两组患者疗效监测

注：两组各项比较P< 0.05

2不良反应76例患者中，出现的主要不良反应是：皮疹、腹泻、高血压及出血事件、蛋白尿等。实验组患者出现不良反应人数为25例，所占百分比为65.79%，对照组患者出现不良反应人数为36例，所占百分比为94.74%(χ2= 4.746，P< 0.05)。

讨论

目前肺癌是当今世界发生率及病死率增长最快的肿瘤之一，对人群健康及生命威胁产生了巨大的威胁。近年来，肺癌已占据男性发病率和病死率的第一位，女性发病率和病死率的第二位[5]。目前肺癌的治疗效果仍然较差，特别是晚期肺癌，存活期较短。因此，寻求有效的治疗手段成为了必须。

目前非小细胞肺癌的靶向治疗取得了较大的进展，特别是小分子酪氨酸激酶抑制剂的使用，该抑制剂主要是针对表皮生长因子受体而发挥其药效学作用。2008年IPASS研究开启的肺癌治疗的新时代，现在小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在晚期NSCLC的治疗中占据重要地位[6]，2014年NCCN指南中指出，对于明确EGFR突变的患者，TKI已成为唯一首选的基石治疗[7]。

贝伐单抗是重组的人源化单克隆抗体，该药物主要是通过抑制肿瘤血管生成而发挥抗肿瘤作用，也是美国第一个被批准获得上市的新药[8]。贝伐单抗能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。大多数恶性肿瘤均表现出VEGF高表达的特点，贝伐单抗通过与VEGF发生特异性的结合，从而抑制肿瘤血管的生成。贝伐单抗自问世以来，已被批准用于结直肠癌、肺癌、乳腺癌等的治疗。2006年10月，更新增适应证非小细胞肺癌[9]。同时研究结果也表明，相比较单独使用，该药物与贝伐单抗联合使用，能明显延长化疗组患者的中位 OS[10]。

通过本次研究，相比较对照组，实验组中38 例患者中，有3例患者完全缓解，其疾病控制率为92.10%，有效率为65.79%，无进展生存时间为15.7 ± 1.5月，其结果表明厄洛替尼联合贝伐单抗对晚期 NSCLC患者具有较好的治疗效果。不良反应主要是皮疹、腹泻、高血压、蛋白尿等，患者均能较好耐受。厄洛替尼联合贝伐单抗未发现新的安全性问题，所有不良反应均在可控制范围内。

综上所述，联合厄洛替尼与贝伐单抗对晚期非小细胞肺癌进行一线治疗具有较好的疗效，且未发现新的安全性问题，不良反应在可控制范围内，该方法值得推广。我们将进一步跟踪随访，并扩大样本量，以获得更加全面的关于治疗效果及安全性方面的数据，对晚期非小细胞肺癌的治疗方案进行更加深入的探讨。

参考文献

[1]陈万青,张思维,邹小农.中国肺癌发病死亡的估计和流行趋势研究[J].中国肿瘤杂志 2010,9(5):488-493.

[2]Navneet S, Aditya J, Digambar B. Erlotinib usage after prior treatment with gefitinib in advanced non-small cell lung cancer: A clinical perspective and review of published literature [J]. World Journal of Clinical Oncology, 2014,5:858-864.

[3]陈万灵，欧阳学农.新药贝伐单抗的临床应用进展[J].中国肿瘤，2010,9(8):534-539.

[4]汤钊猷.现代肿瘤学[M]. 第2版.上海:上海医科大学出版社,2000:731.

[5]刘丽荣,张海波,张馥丽,等.晚期肺癌不同中医证型化疗后骨髓抑制规律性的研究[J]. 陕西中医,2015,36(12):1584-1585.

[6]张大悦,王存良.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性评价[J].中国现代药物应用,2012,6(l):65-67.

[7]Forde PM, Ettinger DS. Targeted therapy for non-small-cell lung cancer: past,present and future[J]. Expert Rev Anticancer Ther,2013，13(6):745-758.

[8]许建萍,张湘如,徐艳霞.吉非替尼门诊治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察[J].中国新药杂志,2009,18(2):136-138.

[9]邵丽华,张若燕.多西紫杉醇联合顺铂周剂量给药方案治疗晚期NSCLC临床研究[J].中国医药导刊,2009,11(2):312-313.

[10]奚和明.吉非替尼一线治疗非小细胞肺癌24例疗效观察[J].中国实用医药,2011,6(12):204-205.

(收稿：2015-10-17)

【中图分类号】R734.2

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.04.053