抗抑郁药维拉佐酮中间体的工艺研究

王　玮，吴春雷，胡纯琦，季海杰，陶伟锋，高晓忠，邓莉平（浙江苏泊尔制药有限公司，浙江　绍兴　312000）



抗抑郁药维拉佐酮中间体的工艺研究

王玮，吴春雷，胡纯琦，季海杰，陶伟锋，高晓忠，邓莉平
（浙江苏泊尔制药有限公司，浙江绍兴312000）

摘要：4-氰基苯肼盐酸盐与6-氯己醛的亚硫酸氢钠加成物在多聚磷酸的条件下经Fischer吲哚环合得到目标化合物3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基。

关键词：4-氰基苯肼盐酸盐；3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基；维拉佐酮

维拉佐酮由德国默克公司研制，Trovis Pharma LLC从默克获得授权，Forest Laboratories于2011年1月21日由FDA批准上市，商品名为Viibryd，用于治疗重度抑郁症。

图1　维拉佐酮结构式Fig.1 The structure of Vilazodone

维拉佐酮为第一个吲哚烷基胺类抑郁药，属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HTIA受体部分激动剂。

图2　3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基结构式Fig.2 The structure of 3-（4-chiorobtutiyl）-1H -indole-5-carbonitrile

3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基是合成维拉佐酮的重要中间体。

图3　维拉佐酮结构式Fig.3 The structure foute of Vilazodone

1　工艺路线的探索

1.1维拉佐酮的合成路线简介

维拉佐酮是一种新型的抗抑郁药，它的合成路线主要由两个片段组成，具体见图3。

目前国内外所报道的文献基本上均是以吲哚和苯并呋喃两部分进行合成制备维拉佐酮。

1.23-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基的合成路线

图4　3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基的合成方法Fig.4 The structure of 3-（4-Chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile

1.2.1路线1

专利CN102249979报道了该路线的合成方法，以5-氰基吲哚为起始原料与4-氯丁酰氯反应生成化合物6，化合物6经还原反应制备得化合物1即3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基。1.2.2路线2

图5　3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基的合成方法Fig.5 The structure of 3-（4-Chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile

相关专利中报道了另一种合成方法，以4-氰基苯肼盐酸盐与6-氯己醛在酸性条件下进行吲哚环合反应生成化合物1即3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基。

当然，如其他文献CN102964287所报道的是以1，1-二甲氧基-6-氯己烷代替6-氯己醛进行吲哚环合制备化合物1，但反应原理相同，在此不做阐述。

2　工艺路线的选择

2.1路线的选择

对两条路线均通过实验进行制备，其他路线1中原料5-氰基吲哚价格较高，使整体成本过高，且4-氯丁酰氯气味特殊，该路线并不适合工业化生产。路线2原料廉价易得，工艺成本低，故选择路线2为该目标产物的合成路线，并对该路线进行工艺优化。

2.2制备过程

在反应瓶中投入103 g 4-氰基苯肼盐酸盐、180 g CHA（6-氯己醛-亚硫酸氢钠加成物）、750 g乙醇和750 g水升温至回流反应1 h，TLC跟踪至原料反应完全（乙酸乙酯：正己烷=1∶3），反应完成以后，蒸馏回收乙醇，蒸馏至内温95℃停止，蒸毕加800 g甲苯萃取分层，有机层用250 g×2次饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加300 g多聚磷酸在60℃～70℃反应2 h，反应毕趁热分去下层油状物，加500 g水，搅拌分层，有机层用碳酸氢钠溶液洗涤分层，有机层减压蒸干，用240 g乙酸乙酯：正己烷=1∶3重结晶2～3次，55℃～60℃干燥8 h得维拉佐酮中间体3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基57.8 g。

2.3合成路线

图6　3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基的反应方程式Fig.6 The structure of 3-（4-Chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile equatione

3　工艺优化

3.1溶剂的选择

表1　溶剂的选择

考虑到反应后处理加水洗涤分层，故只选择上述两种常规溶剂进行了工艺优化比较，从表1中可得，两者溶剂均可用，但二氯甲烷沸点较低，致使反应温度偏低，反应时间延长，使反应转化率偏低，相对比较，选择甲苯做溶剂较理想。

3.2吲哚环合酸的选择

表2　吲哚环合酸的选择

从表2中可知，前两者酸PPE和硫酸基本无法进行吲哚环合反应，后两者酸磷酸和多聚磷酸则各有优缺点，从大量实验数据表明，使用多聚磷酸收率高于磷酸，但杂质较大，反应转化率相对较低，使用磷酸杂质小，反应转化率相对较高，但产物重结晶中不易析晶导致收率降低，综合比较选择多聚磷酸较佳。

3.36-氯己醛形态的选择

表3　6-氯己醛形态的选择

从实验过程及对表3的比较中可得，使用醛-亚硫酸氢钠加成物进行反应的产物收率高于直接使用6-氯己醛的收率，且在制备6-氯己醛过程中，若使用加成，可大大提高6-氯己醛的收率及质量。其具体制备方法如下：

在反应瓶中投6-氯乙醇、二氯甲烷、饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌下加入溴化钠、TEMPO，降温至-5℃～0℃开始滴加次氯酸钠（5.2%氯含量），温度不超过5℃，0.5 h内滴毕，并在-5℃～5℃继续保温反应0.5 h，TLC跟踪（碘显色），反应毕静置分层，有机层用5%硫代硫酸钠溶液和水洗涤，有机层减压浓缩至油状物加乙醇，搅拌下滴加40%亚硫酸氢钠溶液进行加成，室温搅拌析晶2 h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，50℃～60℃干燥得白色固体粉末即为6-氯己醛-亚硫酸氢钠加成物CHA。

3.4多聚磷酸的配比

表4　多聚磷酸的配比

图7　多聚磷酸配比与反应转化率的关系

酸是该工艺中重要催化剂，从表4和图7中可得，多聚磷酸的用量影响反应进程及转化率。多聚磷酸用量过少，则反应不完全转化率低，用量过多，应其为强酸对反应及产物有一定影响，导致杂质偏多，转化率下降。综上比较，故选择肼盐与多聚磷酸的质量配比为1∶3.0较合理。

3.56-氯己醛的配比

表5　6-氯己醛的配比

图8　6-氯己醛配比与反应转化率的关系

6-氯己醛是该反应过程中的主要中间体，从表5和图8中可知，它的用量决定着反应的进行及转化率。6-氯己醛用量过少，反应不完全转化率低，用量过多，虽对反应转化率无明显影响，但增加产品成本。综上比较，故选择肼盐与6-氯己醛的质量配比为1∶1.75较合理。

3.6反应温度的优化

表6　反应温度的优化

图9　反应温度与反应所需时间的关系

图10　反应温度与反应转化率的关系

从表6和图9、图10的数据分析中可得，随着反应温度的增高，反应时间降低，当达到60℃～70℃时反应转化率最高，若继续增高反应温度，反应时间仍持续降低，但杂质增多，反应转化率下降明显。经比较，控制反应温度在60℃～70℃最理想。

3.7反应时间的优化

表7　反应时间的优化

图11　反应时间与反应转化率的关系

从表6和图11的数据分析中可得，反应时间影响反应速率，当反应时间到达2.0～2.5 h时，反应趋向平衡，转化率最高，若继续延长反应时间，则杂质增加，反应转化率降低，故控制反应温度为2 h左右为最佳。

5　总结

本文通过对合成路线的探讨，选择了一条较为可行、合理的合成路线，经小试打通路线，其工艺过程为：4-氰基苯肼盐酸盐与6-氯己醛在酸性条件下进行吲哚环合反应生成3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基。并对工艺进行优化，通过溶剂的变换、酸的变换、反应温度变换、反应时间及相关物料质量比的变换等因素，筛选出较优的工艺路线，在以甲苯为溶剂，多聚磷酸为吲哚环合酸，控制反应温度为60℃～70℃，反应时间2 h，m（肼盐）：m（多聚磷酸）为1∶3.0，m（肼盐）：m（6-氯己醛）为1:1.75，使反应转化率接近80%，产品最终质量收率为56%，大幅度降低成本，适合工业化生产，使维拉佐酮更具市场竞争力。

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修回日期：2015-12-31

Synthesis of Intermediate for Antidepressant Drug Vilazodone

WANG Wei，WU Chun-lei，HU Chun-qi，JI Hai-jie，TAO Wei-feng，GAO Xiao-zhong，DENG Li-ping
（Zhejiang Supor Pharmaceuticals Co.，Ltd.，Shaoxing，Zhejiang 312000，China）

Abstract：：The target compound 3-（4-chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile was synthesized by 4 -hydrazinylbenzonitrile hydrochloride with 6 - chlorine hexanal adduct Sodiumbisulfite in the condition of polyphosphoric acid via Fischer indole cyclization.

Keywords：4-hydrazinylbenzonitrile hydrochloride；3-（4-chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile；Vilazodone

文章编号：1006-4184（2016）5-0019-05

作者简介：王玮（1974-），男，海南海口人，工程师，研究方向为制药工艺。E-mail:wwdop@126.com。