（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯的合成方法研究

于雅鑫，阎　墨，高海鹰（.吉林省药物研究院，吉林　长春　3006；.吉林省食品药品审评中心，吉林　长春　3006）



（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯的合成方法研究

于雅鑫1，阎墨2，高海鹰1
（1.吉林省药物研究院，吉林长春130061；2.吉林省食品药品审评中心，吉林长春130061）

摘要：以苯硫酚为原料，在碱性条件下与1，1-环丙基二羧酸二乙酯反应，一步制得了抗痛风药苯磺唑酮的重要中间体（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯，收率为55%。本工艺将原有路线缩短一步，极大缩短了反应时间，提高了产品收率，用1H NMR和MS对产品进行了结构表征。

关键词：（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯；苯磺唑酮；中间体；合成

0　引言

（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯是合成抗痛风药苯磺唑酮的重要中间体。目前，其合成工艺一般以Pfister［1］等人的研究为基础，经改进形成的路线，即以苯硫酚为起始原料，经取代反应得到S-（2-氯乙基）硫酚，再与丙二酸二乙酯在醇钠/醇或氢化钠/四氢呋喃等强碱体系下反应制得［2-3］。近年来，在此法的基础上又发展了相转移催化法，即向体系中加入了诸如四丁基溴化铵、聚乙二醇-200等催化剂反应制得［4-5］。除此之外，少有文献报道以其他方法或起始原料合成（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯。

本文以苯硫酚为起始原料，在碱性条件下与1，1-环丙基二羧酸二乙酯一步反应制得（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯，同时考察了反应时间、温度、投料比等反应参数对收率和质量的影响，确定优化工艺为苯硫酚与1，1-环丙基二羧酸二乙酯的投料比为1∶1.1，于110℃反应12 h，收率55%。此法简化了原有工艺步骤，适合大规模工业生产。反应式如下：

图1　合成路线图Fig.1 Graphical synthetic route of Diethyl［2-（phenylthio）ethyl］malonate

1　实验部分

1.1仪器与试剂

MERCURYDLUS-400型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标，美国Varian公司），APEXII 型FT-ICR质谱仪（美国Bruker Daltonics公司）。

1，1-环丙基二羧酸二乙酯（AR，Sigma-Aldrich公司），苯硫酚（AR，Sigma-Aldrich公司），金属钠、无水乙醇等试剂均为分析纯，购自天津光复精细化工有限公司。

1.2（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯的合成

金属钠（10 g，0.43 mol）分批加入200 mL无水乙醇中，待金属钠完全溶解后蒸除乙醇，加入1，1-环丙基二羧酸二乙酯（88 g，0.47 mol）和苯硫酚（47.1 g，0.43 mol）搅拌溶解，于110℃反应12 h。反应结束后，体系降至室温，加入80 mL水，分液，有机层水洗至中性，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩除去低沸点溶剂，减压蒸馏，收集160℃～180℃/133.3 Pa馏分，得淡黄色液体70.1 g，收率55%。1H NMR（600 Hz，CDCl3），δ（ppm）：7.12～7.24（m，J=7.8 Hz，5H），4.52（m，J=7.8 Hz，4H），4.14（t，J =7.8Hz，1H），3.14（m，1H），1.30，1.50，1.58，1.71～1.76（m，6H）；MS（m/z）：297.1［MH+H］+，319.1［MH+Na］+。

2　结果和讨论

对于抗痛风药苯磺唑酮的重要中间体（2-苯硫基乙基）丙二酸二乙酯的合成，大多采取两步法制得，产率较低。本文在碱性条件下，以苯硫酚和丙二酸二乙酯为原料，一步反应制得，并考察了原料摩尔比，反应时间，反应温度对收率的影响，得到最佳的反应条件为n（苯硫酚）：n（1，1-环丙基二羧酸二乙酯）=1:1.1，110℃反应12 h，在此条件下产品收率可达到55%。

参考文献：

［1］Pfister R，Hafliger F.Über derivate und analoge des phenylbutazons IV anloge mit schwefelhaltigen seitenketten ［J］.Helv Chim Acta，1961，（44）:232-237.

［2］唐易全.苯磺唑酮的合成［J］.医药工业，1981，（10）：8-9.

［3］李继鹏，何子毅，梁艳东.磺吡酮合成工艺改进［J］.中国医药工业杂志，1999，30（3）：100～101.

［4］钟琦，邵建国，曹志忠，等.应用相转移催化法合成苯磺唑酮［J］.医药工业，1981，（8）：41～42.

［5］彭传友，王波，曹春梅.磺吡酮类药物定量构效研究及其合成［J］.分析实验室，2009，（28）（Suppl）：326～327.

Research of synthesis of Diethyl［2-（phenylthio）ethyl］malonate

YU Ya-xin1，YAN Mo2，GAO Hai-ying1
（1.Jilin Institute of Pharmaceutical Research，Changchun，Jilin 130061，China；2.Center for drug evaluation of Jilin province，Changchun，Jilin 130061，China）

Abstract：Diethyl［2-（phenylthio）ethyl］malonate was synthesized by one step reaction of thiophenol and diethyl cyclopropane-1，1- dicarboxylate in alkaline condition，and the yield of product was 55%.Under the optimized conditions，the reaction time was significantly reduced and the yield increased.The structure of the product was characterized by1H-NMR and MS.

Keywords：diethyl［2-（phenylthio）ethyl］malonate；sulfinpyrazone；intermediate；synthesis

文章编号：1006-4184（2016）5-0017-02

收稿日期：2015-12-22

作者简介：于雅鑫（1983－），男，吉林延吉人，助理研究员，主要从事药物合成研究。E-mail：yaxin_yu@163.com。