脲嘧啶类除草剂Tiafenacil的合成新方法

陈丰喜，陈贻松（浙江天丰生物科学有限公司，浙江　金华　321025）



脲嘧啶类除草剂Tiafenacil的合成新方法

陈丰喜，陈贻松*
（浙江天丰生物科学有限公司，浙江金华321025）

摘要：介绍了一种由中间体3-（2-氯丙酰基氨基）丙酸甲酯和3-（4-氯-2-氟-5-巯苯基）-1-甲基-6-（三氟甲基）嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮合成Tiafenacil的新方法。

关键词：Tiafenacil；脲嘧啶类化合物；除草剂；合成

脲嘧啶类化合物属于原卟啉原氧化酶抑制剂，以植物细胞的叶绿素为作用点，确保了动植物之间的选择毒性，具有用药量低、活性高、杀草谱广、对哺乳动物低毒、对环境影响较小等优良特性，已成为目前新型除草剂开发的热点。Tiafenacil是由韩国RES化工技术研究所和韩国东部韩农化工共同研发的脲嘧啶类含氟除草剂。在32 g（a.i.）/hm2剂量下苗前苗后对禾本科杂草及阔叶杂草均有很好的防除效果，且对玉米和小麦安全［1］。

Tiafenacil的化合物专利于2008年10月2日申请，2013年获得ISO通用名。试验代号为DCC-3825。IUPAC名称为3-（（2RS）-2-｛2-氯-4-氟-5-［1，2，3，6-四氢-3-甲基-2，6-二氧-4-（三氟甲基）吡啶-1（6H）-基］苯基硫｝丙酰胺）丙酸；CAS名称为甲基-N-［2-［［2-氯-5-［3，6-二氢-3-甲基-2，6-二氧-4-（三氟甲基）-1（2H）-嘧啶基］-4-氟苯基］硫］-1-氧丙基］-β-丙氨酸，CAS号为1220411-29-9。结构式如式1：

式1

1　中间体的制备

1.13-（2-氯丙酰基氨基）丙酸甲酯（V）的制备

在50℃下30 min内将17.8 g亚硫酰氯滴加到2-氯丙酸（10.8 g）的二甲基甲酰胺（0.5 mL）溶液中，在相同温度下搅拌7 h后，将反应混合物在112℃下蒸馏，得到淡黄色油状物2-氯丙酰氯（Ⅲ）9.4 g。将1.63 g三乙胺加入到β-丙氨酸甲酯盐酸盐（IV）（2.25 g）的二氯甲烷（10 mL）悬浮液中，搅拌30 min，加入1.27 g吡啶后，反应混合物冷却至0℃；将2.04 g 2-氯丙酰氯（Ⅲ）溶解在10 mL二氯甲烷中形成的溶液于20 min内滴加到上述混合溶液中，搅拌2 h，依次用水、盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油状物（V）2.9 g，收率93%。如图1所示。

1.22-氯-4-氟-5-［3-甲基-2，6-二氧-4-（三氟甲基）-2，3-二氢嘧啶-1（6H）-基］-1-苯磺酰氯（XⅧ）的制备

以三氟乙酰乙酸乙酯（Ⅶ）与氨气（Ⅷ）反应得到3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸（IX）。将9.6 g氢化钠与60 mL二甲基甲酰胺搅拌混合，取18.4 g（Ⅸ）加入上述溶液中，在5℃、氮气保护下反应60 min。将反应混合物温热至室温并保持15 min，然后冷却至5℃，并用21.6 g二甲基氨基甲酰氯（Ⅹ）进行处理。然后将所得溶液温热至室温并保持2 h后，用150 mL水稀释，并用乙酸乙酯（2×150 mL）萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，使剩余物经硅胶快速柱层析，得到（Z）-3-（3，3-二甲基脲基）-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯（Ⅺ）18.1 g，收率71%，为黄色液体。

将5.08 g化合物（Ⅺ）和3 mL三氯氧磷制成溶液，再用4.16 g五氯化磷分三次处理，搅拌30 min后，用冰和水淬灭、乙酸乙酯萃取，得到含水混合物。其有机层依次用饱和碳酸氢钠和水洗涤，并蒸发，得到2-（二甲基氨基）-4-（三氟甲基）-6H-1，3-噁嗪-6-酮（Ⅻ）3.9 g，收率93.8%，为白色固体。

将35.8 g化合物（XII）与25.0 g 2-氟-3-氯苯胺（XⅢ）、200 mL乙酸混合，在回流下搅拌过夜，冷却到室温并倾入冰水中。将所得的悬浮液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到白色固体3-（4-氯-2-氟苯基）-6-（三氟甲基）嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（XⅣ）48.5 g，收率91.3%。

图1　3-（2-氯丙酰基氨基）丙酸甲酯的合成路线

图2　2-氯-4-氟-5-［3-甲基-2，6-二氧-4-（三氟甲基）-2，3-二氢嘧啶-1（6H）-基］-1-苯磺酰氯的合成路线

由48.5 g化合物（XⅣ）和200 mL二甲基甲酰胺制成的混合物用0.236 mol碳酸钾和14.7 mL碘甲烷（XV）处理。将所得混合物在50℃下搅拌2 h，冷却至室温并倾入冰水中。该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩成固体，其用乙醚/己烷进行重结晶，得到灰白色固体3-（4-氯-2-氟苯基）-1-甲基-6-（三氟甲基）嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（XVI）40.5 g，收率80%。

将40.5 g化合物（XVI）与80 mL氯磺酸（XVII）混合，然后在130℃下搅拌2.5 h，冷却至室温，并缓慢倒在碎冰中。将悬浮液过滤，用水洗涤，得到灰白色固体（XVIII）47.3 g，收率89%，如图2所示。

1.3（3-（4-氯-2-氟-5-巯苯基）-1-甲基-6-（三氟甲基）嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮）（VI）的制备

将20.0 g化合物（XⅧ）与150 mL乙酸、70 mL盐酸混合，然后用53.6 g氯化亚锡二水合物处理。混合物在80℃搅拌1.5 h，冷却并用水稀释，然后用乙醚萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到灰白色泡沫状化合物（VI），11.1 g，收率66%［2］，如图3所示。

图3　（3-（4-氯-2-氟-5-巯苯基）-1-甲基-6-（三氟甲基）嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮）的合成路线

2　Tiafenacil的合成

将6.93 g 3-（2-氯丙酰基氨基）丙酸甲酯（V）与4.72 g碳酸钾加入150 mL乙腈中制成悬浮液备用。将3-（4-氯-2-氟-5-巯基苯基）-1-甲基-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮（11.54 g）（VI）溶解于75 mL乙腈，然后在45℃～50℃下用时1 h滴加到上述悬浮液中。反应混合物在相同的温度下搅拌2 h，并在5℃下用1 mol/L的盐酸中和。加入水和乙酸乙酯分离出有机层，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并用乙醚重结晶，得到白色的Tiafenacil固体13.00 g，收率78%［3］。制备路线如图4。

图4　Tiafenacil的合成路线

参考文献：

［1］Kim K S，Choi I Y，Hon g M S，et al.Herbicidal composition comprisin g uracil compound as active in gredient:WO，2013154396A1［P］.2013-10-17.

［2］Basf A G.Heterocyclyl substituted phenoxyalkyl -， phenylthioalkyl-，phenylaminoalkyl- and phenylalkyl-sulfamoylcarboxamides:US，20010325080［P］.2001-09-26.

［3］Ko Y K，Chung K H，Ryu J W，et al.Preparation of uracilbased compounds as herbicides:WO，2010038953A2［P］.2010-04-08.

修回日期：2016-01-08

The New Synthetic Method of Herbicide Tiafenacil

CHEN Feng-xi，CHEN Yi-song
（1.Zhejiang Tianfeng Biological Science Co.，Ltd.，Jinhua，Zhejiang 321025，China）

Abstract：Introducing a new method for synthesis of Tiafenacil from 3-（2-chloropropionylamino）propionic acid methyl ester and 3-（4-chloro-2-fluoro-5-mercaptophenyl）-1-methyl-6-（trifluoromethyl）pyrimidine-2，4（1H，3H）-dione.

Keywords：Tiafenacil；uracil derivatives；herbicide；synthesis

文章编号：1006-4184（2016）5-0010-03

作者简介：陈丰喜（1962-），男，工程师，主要从事药物合成、复配工艺研究及生产管理。

通讯作者：陈贻松，E-mail：438447360@qq.com。