经皮植入药盒系统肝动脉持续小剂量灌注氟脲嘧啶脱氧核苷治疗晚期原发性肝癌的临床疗效与毒副反应

邢世江　王雪松　曾维斌　邓婉芳　李　新　许家健　黄　萍

(南方医科大学附属小榄医院肿瘤科，广东　中山　528415)



经皮植入药盒系统肝动脉持续小剂量灌注氟脲嘧啶脱氧核苷治疗晚期原发性肝癌的临床疗效与毒副反应

邢世江王雪松1曾维斌邓婉芳李新许家健黄萍

(南方医科大学附属小榄医院肿瘤科，广东中山528415)

〔摘要〕目的探讨经肝动脉持续性灌注氟脲嘧啶脱氧核苷(FUDR)治疗晚期原发性肝癌的临床疗效与毒副反应。方法28例无外科手术指征的晚期原发性肝癌患者，采取经左锁骨下动脉植入药盒肝动脉内灌注FUDR0.4 mg·m-2·d-1，持续14 d，每3周重复1次。有肝外转移者用表阿霉素60 mg/m2，iv，d1。结果有效率为17.9%，稳定者为42.9%，疾病控制率60.7%。甲胎蛋白(AFP)下降超过20%者为21.4%，客观有效率为83.3%，生存期23.5个月。全组Karnofsky评分(KPS)改善者35.7%，稳定者39.3%。中位生存期为10.2个月，1年及2年生存率分别为57.1%和10.7%，其毒副作用可以耐受。结论经药盒肝动脉持续性灌注FUDR是治疗晚期原发性肝癌的有效方法，可改善患者的生存质量，延长生存期。

〔关键词〕原发性肝癌；肝动脉灌注；动脉植入药盒系统；氟脲嘧啶脱氧核苷

原发性肝癌的全身化疗有效率均在20%以下〔1〕，经皮左锁骨下动脉植入动脉药盒系统(PCS)是近年来国内外开展的对恶性肿瘤动脉内灌注化疗的一项新技术，但国内多采用一次性推注化疗。对于原发性肝癌，适合灌注的药物有限，氟脲嘧啶脱氧核苷(FUDR)是一种高效低毒的抗代谢类细胞周期特异性抗肿瘤药物，其疗效与作用时间呈正比，是肝动脉灌注治疗原发性或转移性肝癌的首选药物。国外采用经肝动脉灌注FUDR治疗结直肠癌肝转移取得了良好效果，但治疗原发性肝癌者少见报道。本研究采取持续性肝动脉灌注FUDR治疗晚期原发性肝癌取得了较好的疗效。

1对象与方法

1.1研究对象自2010年3月至2013年12月28例原发性肝癌患者男18 例，女10 例。年龄33～67(平均46.4)岁。所有病例均经影像学〔B超、CT、磁共振成像(MRI)〕、甲胎蛋白(AFP)或病理确诊。按国际抗癌联盟(UICC)1997年制定的原发性肝癌TNM的分期标准分为Ⅱ期或Ⅲ期，无手术切除指征。有肝外转移者5例，其中肺转移者3例，腹腔淋巴结转移者2例。合并腹水者3例，但均经细胞学检查未见癌细胞。Karnofsky 评分KPS>70分，血常规白细胞(WBC)>3.5×109/L，血清白蛋白(ALB)>30 g/L，血清总胆红素(TBIL)<34 mmol/L。

1.2治疗方法PCS植入术：①采用Seldinger技术经皮左锁骨下动脉穿刺；②利用5F导管对肝内肿瘤供血靶血管进行动脉插管及造影，了解肿瘤供血情况；③经导管插入0.035 inch超滑导丝，透视下退出导管，将药盒留置管顺导丝插至肿瘤靶血管，一般为肝固有动脉或肝左、右动脉；④在穿刺点外下方3～4 cm处作一长约4 cm的纵行切口，向外侧钝性分离皮下组织，作能容纳药盒的皮下囊腔，用隧道针经穿刺点将留置管引至药盒切口处，造影证实留置管头端确实在靶血管后，剪去多余留置管，连接固定药盒，埋植前用肝素盐水注入药盒证实导管通畅及接口处无渗漏后，将药盒(国产或进口)埋置在胸前壁皮下囊腔。 给药方式及化疗方案：术后经药盒灌注FUDR 0.4 mg·m-2·d-1用盐水稀释后加入微量化疗泵(百特公司)，持续动脉灌注14 d，每3 w重复1次。有肝外转移者(共5例)用表阿霉素60 mg/m2，iv，d1。

1.3观察指标(1)疗效按世界卫生组织(WHO)实体瘤近期疗效评价标准进行评定，近期疗效评价为：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无变化(SD)和恶化(PD)，有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。(2)KPS评分标准进行治疗前后评分：①好转：KPS评分增加≥10分，并维持4 w以上；②稳定：KPS评分无明显变化；③恶化；KPS评分减少≤10分。(3)AFP变化：①AFP水平较治疗前下降>20%判定为下降〔2〕；②稳定：AFP较前下降20%或升高不超过20%；③无效：较前升高超过20%。(4)生存时间：疾病无进展生存(PFS)、中位生存期(MST)、1年及2年生存率。自治疗第1天算起，每1个月随访1次。随访终止时间为2013年12月31日。(5)毒性按照WHO抗癌药物毒性反应分度(0～Ⅳ)评价毒性反应。

2结果

2.1疗效全组RR为17.9%，SD为42.9%，疾病控制率(CR+PR+SD)为60.7%。

2.2治疗后的AFP和生活质量变化AFP下降超过20%者为21.4%(6/28)，稳定者为35.7%(10/28)，良好控制率达57.1%(16/28)。其中5例PR者均为AFP下降超过20%者，AFP下降20%以上病例的有效率达83.3%(5/6)，其平均生存期达23.5个月。KPS好转为35.7%，稳定39.3%、无效25.0%。

2.3生存期全组病例中位生存期为10.2个月，1年及2年生存率分别为57.1%和10.7%。

2.4毒副反应大多数患者无明显的不良反应，少数患者合并恶心呕吐，有2例患者出现了Ⅲ度骨髓抑制，有3例出现了腹泻、口腔溃疡，主要为Ⅰ～Ⅱ度，肝功能异常多为谷丙转氨酶(ALT)轻度升高。上述毒副反应经对症处理后均能消失或好转。全组未见Ⅳ度毒副反应，未有治疗相关性死亡。动脉药盒植入处皮肤破损1例，行再次植入，无药盒植入相关性感染病例发生。见表1。

表1　毒副反应(n)

3讨论

原发性肝癌是一种恶性程度很高的恶性肿瘤，手术切除率仅为21%。对于失去手术机会的原发性肝癌全身化疗不敏感，经皮肝动脉栓塞化疗术(TACE)是不宜手术切除中晚期肝癌的常用治疗方法，但难以按肿瘤细胞代谢特点及药代动力学给药。而且，当肿瘤体积占肝实质的70%以上，肝功能严重损害，全身情况差时不宜行肝动脉栓塞化疗术。因此，探讨如何提高中晚期原发性肝癌的疗效显得极为重要。

局部灌注化疗治疗肿瘤具有局部疗效好、全身副作用相对减轻的优点。传统的每月1次的动脉内大剂量化疗较全身静脉化疗提高了有效率，但因化疗药与肿瘤作用时间短，用药时间不规则，脏器局部反应重而影响其疗效的提高。近年来，在动脉插管化疗的基础上，通过PCS对肿瘤局部区域进行可重复的动脉灌注化疗，是提高疗效的重要手段。Okuda等〔3〕回顾性分析31例经肝动脉PCS长时间低剂量灌注顺铂和氟脲嘧啶，并以21例以传统肝动脉碘油化疗栓塞治疗的类似HCC患者作对照。结果显示，采用较长时间小剂量肝动脉灌注DDP+氟脲嘧啶，有助于延长多灶性复发性肝癌患者的生存时间。李运福等〔4〕报道了姑息切除联合肝动脉置管埋泵化疗治疗中晚期肝癌的效果，提示癌肿姑息切除联合肝动脉置管埋泵化疗有助于提高中晚期肝癌患者的生存时间和生命质量。

FUDR主要作用于S期的周期特异性药物，在血浆中消除极为迅速，其细胞毒作用不仅依赖于癌灶局部药物浓度，更重要的依赖于药物的灌注时间，具有时间依赖性的特点。欧美国家通过动脉输注用于各种类型肝癌的姑息性治疗，并取得了较好的疗效。与5-FU相比，FUDR的化疗指数更高〔5〕。与其他抗癌药物相比，FUDR具有极高的肝提取率(肝动脉输注时为94%～99%)，是一个理想的可用于肝动脉输注(HAI)的药物，FUDR HAI给药后肝静脉药物浓度是全身给药后的4倍。由于具有极高的肝提取率，因此FUDR是行肝动脉灌注化疗最理想的药物。

本研究显示PCS肝动脉持续灌注FUDR治疗晚期原发性肝癌，具有较好的疾病控制率，而且生活质量得到了明显提高，不良反应较少。

研究发现〔6〕，AFP浓度与病灶退缩有明显的相关性。本研究发现，AFP的下降不仅和有效率相关，而且和生存期延长有明显的相关性。 AFP除了作为筛查及诊断原发性肝癌的肿瘤标志物，目前多项研究还显示其具有预后价值〔7～10〕，而且，AFP应答组中WHO应答率显著高于AFP不应答组，并与预后相关〔10，11〕，这和本研究观察到的现象相类似。因此，我们认为AFP的良好应答可以作为原发性肝癌的反应率、疾病控制率、总生存时间的独立预后因素。

PCS肝动脉持续性灌注FUDR是治疗晚期原发性肝癌的一有效方法，能够较好地控制病情，可改善患者地生存质量，延长生存期。另外早期AFP的良好应答可以作为判断原发性肝癌的反应率、疾病控制率及生存期的指标。但本研究病例数较少，有待进一步大样本的随机临床研究来证实。

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〔2014-12-09修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

基金项目：中山市科学技术局项目(20113A132)

〔中图分类号〕R735.7

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)09-2173-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.057

1南方医科大学附属小榄医院放射介入科

第一作者：邢世江(1964-)，男，主任医师，硕士，主要从事肿瘤临床与基础研究。