冠脉介入治疗围术期应用磺达肝癸钠或依诺肝素的临床结局

黄兆辉　夏　皓　刘东凤　刘昌松　苏　双　吴赛珠

(南方医科大学南方医院，广东　广州　510515)

冠脉介入治疗围术期应用磺达肝癸钠或依诺肝素的临床结局

黄兆辉夏皓刘东凤刘昌松苏双吴赛珠

(南方医科大学南方医院，广东广州510515)

〔摘要〕目的比较冠脉介入治疗(PCI)围术期应用磺达肝癸钠与依诺肝素的安全性和有效性。方法对2015年1～6月于南方医院行冠脉介入治疗的患者进行随机对照分析，患者围术期间皮下注射磺达肝癸钠(磺达肝癸钠组)或依诺肝素(依诺肝素组)，进行3～5 d抗凝治疗。对两组患者术后并发症进行比较分析，对患者进行3个月终点事件的电话随访。结果磺达肝癸钠相比于依诺肝素抗凝能够降低48 h内出血事件(P=0.027)，同时不增加缺血事件，两组3个月随访无统计学差异意义(P>0.05)。结论PCI围术期应用磺达肝癸钠和依诺肝素的疗效和安全性相似。

〔关键词〕冠脉介入；围术期；磺达肝癸钠；依诺肝素

经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)已成为治疗冠心病尤其是急性冠脉综合征(ACS)的一种重要手段。通常PCI术中要使用球囊扩张冠脉血管并植入支架，因而PCI时将造成动脉粥样硬化斑块破裂、血管壁机械损伤、血小板激活，引发凝血瀑布形成和血管炎症反应，最终产生原位血栓并阻塞冠脉循环，导致心肌损伤甚至大面积梗死，病情重者可诱发心源性猝死，因此针对血栓形成环节和过程，围术期必须使用强效抗血小板及抗凝药物。目前比较成熟的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠和比伐卢定，其中依诺肝素已有较多循证证据为低分子肝素代表，但国内仍缺乏PCI围术期应用磺达肝癸钠与依诺肝素相比较的临床结局数据。本研究试图旨在对两组的出血事件及缺血事件进行分析，比较磺达肝癸钠与依诺肝素的安全性和有效性。

1资料与方法

1.1对象2015年1月至2015年6月在我院心内科住院并直接或择期行PCI术的患者，随机分为磺达肝癸钠组和依诺肝素组。磺达肝癸钠组按2.5 mg次，1次/d皮下注射，依诺肝素组按40 mg每天2次皮下注射。

排除标准：年龄<18岁或>75岁；血肌酐>221 μmol/L；PCI术前48h内进行溶栓治疗者；有活动性出血者；6 w内曾行外科手术或有严重器官损伤；近1个月内有深部穿刺及大手术病史者；外周血血小板计数<105×109；2 w内服用过双香豆素类抗凝药；有肝素导致的血小板减少症病史者；患有恶性肿瘤或其他生存时间小于2年的疾病；孕妇哺乳期或有生育计划的女性。

1.2方法

1.2.1基本资料分别收集两组患者年龄、性别、BMI、血压、血常规、肝肾功能、凝血功能、空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂水平、手术类型及路径、病史及危险因素。

1.2.2随访随访主要终点事件包括48 h内以及3个月内患者出血事件以及缺血事件。出血事件包括：穿刺部位的渗血、出血、血肿形成、其他部位的出血、瘀斑、假性动脉瘤。缺血事件包括：有心电图变化的胸闷、胸痛、再发心梗、心源性休克、心律失常(室速、室颤)、心脏停搏、死亡。

1.3统计学方法采用SPSS21.0软件进行χ2及Wilcoxon秩和检验。

2结果

2.1临床资料基线见表1。

2.2病史及危险因素见表2。

2.3患者诊断情况见表3。

2.448 h内手术并发症见表4。

2.53个月随访事件见表5。

表1　临床资料基线

表2　病史及危险因素〔n(%)〕

表3　患者临床诊断〔n(%)〕

表4　48 h内手术并发症〔n(%)〕

表5　3个月随访事件〔n(%)〕

3讨论

冠脉血管血运重建技术以及多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低了PCI患者血栓事件的发生率，同时，多重抗栓药物同时应用往往伴随着出血风险的显著增加，研究发现除年龄、性别外，PCI和血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等均为出血的独立危险因素，其中PCI可增加20%出血风险〔1〕，严重出血同样威胁生命。故PCI围术期应根据患者的不同情况，衡量缺血与出血风险后选择适当的抗凝、抗血小板方案。

戊糖磺达肝葵钠具有如下特点：①单一化学实体成分；②不经肝脏代谢，经肾脏清除；③靶位高度选择性；④高度特异结合抗凝血酶；⑤无药物间相互作用；⑥一天给药一次；⑦无HIT发生的报道；⑧快速起效(Cmax 1/2=25 min)；⑨老年患者无需调整剂量；⑩半衰期短，约17 h。与依诺肝素相比，UA/NSTEMI患者围术期应用磺达肝葵钠效果更佳，后者降低9 d内大出血事件48%，30 d内降低死亡率17%〔2〕。另有研究表明，与普通肝素相比，磺达肝癸钠在30 d终点事件能减少14%死亡率，但未与依诺肝素作出对比〔3〕。LMWH种类繁多，但目前研究证据最充足的只有依诺肝素，ESSENCE研究显示，低分子肝素(依诺肝素)可显著降低患者14 d和30 d时的心绞痛(UA)和非Q波MI三联终点事件；与普通肝素比较，它能进一步降低相对风险；依诺肝素在急性期(48 h)时开始显效，48 h两者开始出现差异〔4〕。TESSMA荟萃分析显示，在TIMI-11B/ESSENCE1年期的随访中，使用依诺肝素的患者的死亡和心梗发生率更低〔5〕。但在SYNERGY等〔6，7〕的研究中，依诺肝素联合普通肝素增加TIMI大出血事件风险。

本研究表明，PCI患者围术期应用磺达肝癸钠相比于依诺肝素抗凝能够降低48 h内出血事件(P=0.027)，同时不增加缺血事件，磺达肝癸钠组缺血事件的发生概率比依诺肝素组高。依诺肝素组术后有6例出血，包括1例术后血尿，1例牙龈出血，1例鼻出血，其余3例均为穿刺部位出血，出血量大约2～3 ml。依诺肝素组有1例48 h内再次PCI，造影结果示支架植入后边支完全闭塞。3个月随访事件中两组数据差异并没有统计学意义，其中出现的心血管事件均为急性心衰发作，患者既往心功能较差，轻微出血均为上消化道出血。患者在PCI术中需要普通肝素抗凝，术前术后亦服用阿司匹林和氯吡格雷进行双抗治疗，以免出现急性和亚急性支架内血栓形成，但对于高出血风险的患者，术后出血并发症显著升高，严重者可引起颅内出血甚至死亡。磺达肝癸钠不抑制细胞色素P450同工酶，在口服华法林、阿司匹林、地高辛等药物时不会影响其药代动力学，其不与血小板或PF4相互作用，也不与肝素引起的HIT抗体发生交叉作用，无需监测PLT，2.5 mg磺达肝癸钠即可达到有效治疗量。鉴于磺达肝癸钠在抗凝治疗中的诸多优势，2007年ACC/AHA和ESC先后在更新的NSTE-ACS指南中对磺达肝癸钠进行了推荐〔8，9〕。Schiele等〔10〕对2年中常规应用磺达肝癸钠治疗的ACS患者进行分析后发现，在ACS治疗中应用磺达肝癸钠替代LMWH或者UFH治疗呈增加趋势，在降低病死率方面优于UFH，与LMWH持平。OASIS-8〔11〕应用磺达肝葵钠+低剂量普通肝素和磺达肝葵钠+标准剂量普通肝素，发现低剂量普通肝素组缺血事件有增加趋势。虽然磺达肝葵钠在ACS保守治疗方面具有较高的抗凝推荐(欧洲指南ⅠA推荐)，但由于在OASIS 5～8磺达肝葵钠系列研究中发现，其增加指引导管内血栓风险及术中需补充普通肝素的缺陷，故介入医师大多不愿在高危ACS首选有创介入治疗时首选磺达肝葵钠，特别对于STEMI患者行急诊PCI介入治疗时，欧洲及美国指南更是明确指出磺达肝葵钠为术中抗凝禁忌(Ⅲ B推荐)。综上所述，PCI围术期应用磺达肝癸钠和依诺肝素的疗效和安全性相似，出血并发症少于依诺肝素且每天只需注射一次。但由于本研究样本量较少，结果可能存在一定的偏倚，需要更多大型随机对照试验继续探索PCI围术期抗凝的合适方案。

4参考文献

1Lenderink T，Boersma E，Ruzyllo W，etal.Bleeding events with abciximab in acute coronary syndromes without early revascularization：an analysis of GUSTO Ⅳ-ACS〔J〕.Am Heart J，2004；137(5)：865-73.

2Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators.Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes〔J〕.N Engl J Med，2006；354(14)：1464-76.

3Yusuf S，Mehta SR，Chrolavicius S，etal.Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction：the OASIS-6 randomized trial〔J〕.JAMA，2006；295：1519-30.

4Cohen M，Demers C，Gurfinkel EP，etal.A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease.Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group〔J〕.N Engl J Med，1997；337(7)：447-52.

5Antman EM.Enoxaparin versus unfractionated heparin for unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction：a double-blind，placebo-controlled，parallel-group，multicenter trial.Rationale，study design，and methods.Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI)11B Trial Investigators〔J〕.Am Heart J,1998；135(6 Pt 3 Su)：S353-60.

6Ferguson JJ，Califf RM，Antman EM，etal.Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy：primary results of the SYNERGY randomized trial〔J〕.JAMA，2004；292(1)：45-54.

7Mahaffey KW1，Ferguson JJ.Exploring the role of enoxaparin in the management of high-risk patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes：the SYNERGY trial〔J〕.Am Heart J，2005；149(4 Suppl)：S81-90.

8Anderson JL，Adams CD，Antman EM，etal.ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction)：developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians，the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，and the Society of Thoracic Surgeons：endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine〔J〕.Circulation，2007；116(7)：e148-304.

9Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology.Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes〔J〕.Eur Heart J，2007；28(13)：1598-660.

10Schiele FL，Meneveau N，Seronde MF，etal.Routine use of fondaparinux in acute coronary syndromes：a 2-year multicenter experience〔J〕.Am Heart J，2010；159(2)：190-8.

11FUTURA/OASIS-8 Trial Group，Steg PG，Jolly SS，etal.Low-dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux：the FUTURA/OASIS-8 randomized trial〔J〕.JAMA，2010；304(12)：1339-49.

〔2015-10-27修回〕

(编辑郭菁)

Clinical outcomes of fondaparinux versus enoxaparin during percutaneous coronary intervention perioperation

HUANG Zhao-Hui, XIA Hao, LIU Dong-Feng,et al.

Department of Cardiology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong, China

【Abstract】ObjectiveTo compare the safety and efficacy of fondaparinux with enoxaparin during percutaneous coronary intervention (PCI) perioperaion.MethodsThe patients were given subcutaneous injection of either fondaparinux or enoxaparin as a 3～5 days' anticoagulant therapy during perioperation. Anticoagulant-related complications, identified and classified as thromboembolic and bleeding events, were compared between the two groups and patients were followed up in 3 months.ResultsUse of fondaparinux reduced the post-PCI bleeding events in 48 hours than use of enoxaparin without increasing ischemic events(P=0.027).ConclusionsFondaparinux is no less than enoxaparin in perioperative anticoagulation of percutaneous coronary intervention.

【Key words】Percutaneous coronary intervention; Perioperation; Fondaparinux; Enoxaparin

基金项目：国家“973”项目子课题(2007CB507404)；广东省科技计划项目(2010B031500013)

通讯作者：吴赛珠(1962-)，女，主任医师，教授，博士生导师，主要从事心血管衰老机制与干预的基础研究。

〔中图分类号〕R544.1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)09-2086-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.017

第一作者：黄兆辉(1989-)，男，在读硕士，主要从事心血管疾病的治疗与研究。