不同剂量阿托伐他汀对脑梗死病人炎性因子和颈动脉粥样硬化的影响

李艳华，瑚　谦，杨　乐

陕西省西安惠安医院(西安 710302)，E-mail：caoliang00@yeah.com



不同剂量阿托伐他汀对脑梗死病人炎性因子和颈动脉粥样硬化的影响

李艳华，瑚谦，杨乐

陕西省西安惠安医院(西安 710302)，E-mail：caoliang00@yeah.com

摘要：目的观察不同剂量阿托伐他汀对脑梗死病人炎性因子和颈动脉粥样硬化的影响。方法选取2010年3月—2014年7月我院内科住院的189例脑梗死病人，随机分为3组：A组、B组、C组，各63例，每晚分别口服阿托伐他汀10 mg、15 mg、20 mg。于治疗前及治疗后1个月、6个月内，检测3组炎性因子基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)、转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及颈动脉粥样硬化指标。 结果各组治疗6个月后的炎性因子、内膜-中层厚度(IMT)及斑块面积均较治疗前显著改善(P<0.05)。与B组、A组比较，C组炎性因子、IMT及斑块面积改善效果更为明显(P<0.05)。 结论阿托伐他汀可以调节炎性因子，减少颈动脉粥样硬化，且20 mg的剂量比10 mg、15 mg的效果更佳。

关键词：脑梗死；阿托伐他汀；炎性因子；颈动脉粥样硬化；基质细胞衍生因子-1α

脑梗死病人使用阿托伐他汀产生多重保护作用，如抗凋亡，心脏重构和内皮祖细胞新血管生成[1]。基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)在脑梗死长期的抗凋亡效果已成为临床研究的热点[2]。本研究观察不同剂量阿托伐他汀对脑梗死病人炎性因子SDF-1α、转化生长因子-β(TGF-β)，、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和颈动脉粥样硬化的影响。

1资料与方法

1.1研究对象2010年3月—2014年7月我院内科住院的189例急性脑梗死病人，随机分为3组：A组、B组、C组，各63例，每晚分别口服阿托伐他汀10 mg、15 mg、20 mg。排除不能完成研究者、伴有其他慢性疾病者，服用其他药物者。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2方法1.2.1炎性因子水平检测检测各组炎性因子TGF-β、 IL-1、IL-6、TNF-α、SDF-1α的表达。采集外周血5 mL，用试剂盒进行检测，试剂盒均为R&D 公司的96T ELISA试剂盒。

1.2.2颈动脉多普勒超声检测采用SA-8000彩色多普勒仪分别检测病人双侧颈总动脉、颈动脉分叉处、颈内动脉及颈外动脉的斑块最长径，最厚处记录为颈内动脉内膜-中层厚度(IMT)，分别测量斑块的3条直径，最大的两个数值相乘结果为斑块面积。

2结果

2.1各组治疗前后炎性因子表达比较各组治疗1个月后TGF-β、 IL-1、IL-6表达较治疗前显著改善(P<0.05)；经治疗6个月后，TGF-β、 IL-1、IL-6、TNF-α、SDF-1α表达均较治疗前显著改善(P<0.05)。C组在治疗1个月后和治疗6个月后炎性因子指标改善效果优于B组、A组(P<0.05)。详见表1。

表1　各组治疗前后炎性因子表达比较(±s)

2.2各组治疗前后IMT与斑块面积比较各组经治疗1个月和6个月后的IMT与斑块面积均较治疗前显著缩小(P<0.05)。C组治疗1个月和治疗6个月后IMT与斑块面积小于B组、A组(P<0.05)。详见表2。

表2　各组治疗前后IMT与斑块面积比较(±s)

3讨论

目前的研究表明，6个月内阿托伐他汀治疗可以有效改善炎性因子和颈动脉粥样硬化。他汀类药物是一类已广泛应用于心血管疾病的预防和治疗的药物，除了强大的调节血脂水平功效，他汀类药物还具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用。阿托伐他汀抗炎机制为对内皮细胞的保护作用，扩张血管，促进炎性因子激活和失活以及抗凋亡[3]。

SDF-1α诱导脑部保护，上调最显著。SDF-1α是一个很小的细胞因子，属于趋化因子家族[4]。SDF-1α是一个保护因素，通过和趋化因子受体CXCR4耦合增加，导致阿托伐他汀抗炎、抗凋亡的多效性[4]。本研究结果显示，经过6个月的阿托伐他汀治疗，SDF-1α表达显著增加，但是SDF-1α上调的确切机仍不确定。有研究显示[4]，在心肌梗死病人中SDF-1α表达也上调。辛伐他汀治疗可以上调SDF-1α表达，增加损伤干细胞数量，并促进血管新生。

TGF-β表达也上调。TGF-β用来调节细胞生长与发育。Jangamreddy等[5]的研究认为：TGF-β与IL-6一起促进白细胞增加，但其机制尚不清楚。同时，TGF-β主要有以下几个功能[5-7]：①抑制免疫活性细胞的增殖；②对细胞表型的调节；③抑制淋巴细胞的分化；④抑制细胞因子产生(如TNF-α)。在脑梗死的过程中，TGF-β通过上述几个途径来发挥作用。

脑梗死病人使用阿托伐他汀之后IL-1和IL-6都降低，剂量越大，降低越多。IL-1主要由活化的单核-巨噬细胞产生，少量产生具有免疫调节的作用：协同刺激抗原提呈细胞(APC)和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。如果IL-1大量产生，则对机体产生不良的影响：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。因此，对于脑梗死病人应下调IL-1的生成，避免发生不良反应。IL-6来源主要为单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞，通过急性期蛋白参与脑梗死的炎症反应[8]。IL-6产生过多，会导致机体剧烈的炎症反应，而阿托伐他汀能明显下调IL-6的产生。

TNF-α是一种由激活的巨噬细胞产生的能抑制成骨细胞和刺激破骨细胞的细胞因子。阿托伐他汀可下调TNF-α产生，剂量越大，下调越显著，使巨噬细胞激活减少，减少破骨细胞生成而保护机体。

本研究还发现：阿托伐他汀能减小脑梗死病人颈动脉IMT，减小斑块面积。颈动脉粥样硬化是脑梗死常见病因，占30%左右。颈动脉粥样硬化斑块与脑梗死的发生、发展、复发都密切相关。炎性因子的调节、血脂的调节均能降低颈动脉粥样硬化斑块[9]。

综上所述，阿托伐他汀可以调节炎性因子，减少颈动脉粥样硬化，且20 mg的剂量比10 mg、15 mg的效果更佳。

参考文献：

[1]Tu Q，Cao H，Zhong W，et al.Atorvastatin protects against cerebral ischemia/reperfusion injury through anti-inflammatory and antioxidant effects[J].Neural Regen Res，2014，9(3)：268-275.

[2]Luo J，Hu X，Zhang L，et al.Physical exercise regulates neural stem cells proliferation and migration via SDF-1α/CXCR4 pathway in rats after ischemic stroke[J].Neurosci Lett，2014，578：203-208.

[3]Sabogal AM，Arango CA，Cardona GP，et al.Atorvastatin protects GABAergic and dopaminergic neurons in the nigrostriatal system in an experimental rat model of transient focal cerebral ischemia[J].Biomedica，2014，34(2)：207-217.

[4]Qiu R，Cai A，Dong Y，et al.SDF-1α upregulation by atorvastatin in rats with acute myocardial infarction via nitric oxide production confersanti-inflammatory and anti-apoptotic effects[J].J Biomed Sci，2012，19：99.

[5]Jangamreddy JR，Panigrahi S，Lotfi K，et al.Mapping of apoptin-interaction with BCR-ABL1，and development of apoptin-based targeted therapy[J].Oncotarget，2014，5(16)：7198-7211.

[6]Song L，Gu Y，Jie J，et al.Dab2 attenuates brain injury in APP/PS1 mice via targeting transforming growth factor-beta/SMAD signaling[J].Neural Regen Res，2014，9(1)：41-50.

[7]Zhang X，Ma Y，You T，et al.Raoles of TGF-β/Smad signaling pathway in pathogenesis and development of gluteal muscle contracture[J].Connect Tissue Res，2015， 56(1):9-17.

[8]Fofaria NM，Srivastava SK.Critical role of STAT3 in melanoma metastasis through anoikis resistance[J].Oncotarget，2014，5(16)：7051-7064.

[9]路丽君.阿托伐他汀钙治疗56例脑梗死合并颈动脉粥样硬化斑块临床观察[J].现代诊断与治疗，2014，25(2)：333-334.

(本文编辑郭怀印)

(收稿日期：2015-11-22)

中图分类号：R743R255.2

文献标识码：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.09.037

文章编号：1672-1349(2016)09-1029-03