荷丹片联合阿托伐他汀对老年冠心病病人斑块稳定性的影响

苏曼侠，常冠楠，王洪梅，刘　蕾，方庆欣

山东省潍坊市益都中心医院(山东潍坊 262500)，E-mail：smxhao@sohu.com



荷丹片联合阿托伐他汀对老年冠心病病人斑块稳定性的影响

苏曼侠，常冠楠，王洪梅，刘蕾，方庆欣

山东省潍坊市益都中心医院(山东潍坊 262500)，E-mail：smxhao@sohu.com

摘要：目的观察荷丹片联合阿托伐他汀治疗后老年动脉粥样硬化病人基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、妊娠相关蛋白A(PAPP-A)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平的变化，推测其对斑块稳定性的影响。方法随机选取2015年2月10日—2015年8月10日在潍坊市益都中心医院保健老年病科住院的老年冠心病病人76例，并随机分为两组：阿托伐他汀治疗组、荷丹片联合阿托伐他汀组，观察时间为8周，观察前后测定血中基质金属蛋白酶-1、妊娠相关蛋白A、脂蛋白相关磷脂酶A2水平。结果 治疗8周后，两组基质金属蛋白酶-1、妊娠相关蛋白A、脂蛋白相关磷脂酶A2水平均较治疗前降低(P<0.05)；与阿托伐他汀治疗组相比，荷丹片联合阿托伐他汀组基质金属蛋白酶-1、妊娠相关蛋白A、脂蛋白相关磷脂酶A2水平降低更为明显(P<0.05)。结论荷丹片联合阿托伐他汀治疗可以进一步提高动脉粥样硬化病人的斑块稳定性。

关键词：冠心病；荷丹片；阿托伐他汀；斑块稳定性；基质金属蛋白酶-1；妊娠相关蛋白A

目前，我国老龄化程度日益加重，老年冠心病发病率也逐年上升，在其治疗中调脂、稳定板块治疗至关重要，目前普遍认为，他汀类药物在该方面作用显著，但鉴于其肝毒性、横纹肌溶解等副反应，对单纯应用他汀类药物血脂水平仍控制欠佳的老年动脉粥样硬化病人，不宜加量应用，需联合一种安全有效的辅助治疗药物治疗。本研究旨在通过观察荷丹片联合阿托伐他汀治疗后老年动脉粥样硬化病人基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、妊娠相关蛋白A(PAPP-A)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平的变化，推测其对斑块稳定性的影响。

1资料与方法

1.1一般资料随机选取2015年2月10日—2015年8月10日在潍坊市益都中心医院保健老年病科住院的老年冠心病病人76例，年龄(72.0±8.5)岁，其中男37例，女39例。并随机分为两组。阿托伐他汀治疗组(对照组)38例，年龄(71.0±6.9)岁，男18例，女20例；荷丹片联合阿托伐他汀组(观察组)38例，年龄(69.0±8.1)岁，男19例，女19例。两组病人的一般资料如年龄、性别比例等差异无统计学意义。入选标准：①年龄≥60岁；②治疗前2周未服用影响血小板聚集功能的药物；③未接受过、本次入院亦不拟行介入治疗。排除标准：①有家族或个人出血史；②血小板计数>450×109/L或血小板计数<100×109/L者；③血红蛋白<80 g/L或有出血倾向者；④近期做过大手术者及心、肝、肾、肺、脑重大疾病病人。

1.2治疗方法阿托伐他汀治疗组接受常规抗动脉粥样硬化治疗(阿托伐他汀、单硝酸异山梨酯)；荷丹片联合阿托伐他汀组在常规治疗的基础上加用荷丹片，每次2片，3次/日。两组共治疗8周。

1.3检测指标所有受试者均在治疗前后常规做病史、体检、血尿便常规、心电图等检查。两组均于清晨采集空腹血，血浆样本储存于-80 ℃，检测前取出自然融解。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测相关指标水平：MMP-1使用人型定量基质金属蛋白酶抑制物(TIMP-1)免疫测定盒及人型定量MMP-1免疫测定盒，试剂盒购自美国R&D Systems.Inc；PAPP-A的测定试剂盒购自美国DSI二公司； Lp-PLA2的检测使用试剂盒购自日本大阪Azwell Inc公司。同时记录病人有无肝损害、肌溶解等不良反应发生。

2结果

治疗8周后，两组治疗后MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平均较治疗前降低(P<0.05)；与对照组相比，观察组MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平降低更为明显(P<0.05)。详见表1。

表1　两组治疗前后MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平变化(±s)

3讨论

大量的基础和临床试验促使对动脉粥样硬化的关注点从狭窄的程度转移到其生物学特性上。研究发现，那些所谓的“脆弱”斑块更易破裂，产生血栓，这从“动力学”到“生物学”观点的改变提示稳定斑块的重要性。2003年，Naghavi等[1]提出了用易损斑块定义所有具有血栓倾向以及发展迅速、可能成为罪犯斑块的粥样硬化斑块，并以尸检研究资料为依据提出其诊断标准：主要标准，①斑块内活动性炎症(巨噬细胞浸润)；②脂核大(>40%)，纤维帽薄(<65 μm)；③内皮脱落，表面血小板聚集；④斑块裂隙与受损；⑤狭窄程度>90%。次要标准，①表面钙化结节；②斑块呈亮黄色；③斑块内出血；④内皮功能异常；⑤血管正性重构。其中，活动性炎症和薄帽纤维粥样斑块最常见，占60%～70%。然而易损斑块诊断标准和各项技术的敏感性、特异性和预测准确性仍有待于前瞻性大型临床研究的进一步证实[2]，早预警、早发现、早干预、早预防、早治疗，综合防治，是当前防治易损斑块的重要环节。

动脉粥样硬化是一种慢性炎症，涉及多种细胞因子和炎性介质，其中基质金属蛋白酶、妊娠相关蛋白A、脂蛋白相关磷脂酶A2与斑块的稳定性密切相关。MMP-1是间质胶原的起始酶和限速酶，可特异性的分解细胞外基质，在维持斑块的稳定性方面起着极为重要的作用。免疫组化对比分析纤维斑块和粥样斑块，粥样斑块内MMP-1比纤维斑块活性强[3]。激活的基质金属蛋白酶对细胞外基质成分有较高的亲和力，几乎可降解所有细胞外基质成分，包括胶原纤维和弹力纤维，使纤维帽变薄、破裂，这一点成为斑块不稳定的主要因素[4]。有结果显示，MMP-1与斑块纤维帽厚度呈负相关，与脂核或无回声带面积、脂核与斑块呈正相关，由此推论，MMP-1与斑块不稳定密切相关[5]。PAPP-A属于基质金属蛋白酶超家族成员，近年来国内外多个科研机构研究表明PAPP-A可能与冠状动脉粥样硬化斑块稳定性有关，Wlaze等[6]研究发现，血清PAPP-A浓度的检测可以预测急性冠脉综合征及心肌梗死等心血管事件的发生，其机制可能与其在斑块破裂中的作用有关。近年来受广泛关注的Lp-PLA2是与动脉粥样硬化密切相关的磷脂酶家族分子，大量研究表明其直接促进动脉粥样硬化的形成和发展与心血管疾病风险呈正相关关系，与粥样硬化斑块的形成及稳定性关系密切，是心脑血管事件的独立危险因子[7]。他汀类药物除具有调脂作用外，还有抗动脉粥样硬化、改善内皮功能、抑制平滑肌细胞的增殖和聚集及抗炎等功能，其可稳定斑块、减少斑块体积，阻止动脉粥样硬化斑块的进一步发展，对于心血管事件的防治有重要意义。有研究显示，阿托伐他汀可以显著降低基质金属蛋白酶[8]、PAPP-A[9]、Lp-PLA2水平[10]。

荷丹片为纯中药的新型调脂药，主要成分荷叶碱为国内首次提纯，配以补骨脂、山楂、丹参和番泻叶等具有升清降浊、化痰祛瘀、补益肝肾之功效，药理作用包括提高卵磷胆固醇脂酞基转移酶的活性，降低低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)，提高血中高密度脂蛋白(HDL)浓度，减少动脉粥样硬化斑块的发生。此前国内的研究证实荷丹片联合阿托伐他汀可有效缩小颈动脉斑块[11]。本研究发现，与单纯应用阿托伐他汀相比，荷丹片联合阿托伐他汀可以进一步降低老年血浆MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平，而MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平与动脉粥样硬化斑块稳定性呈负相关，由此可推测，荷丹片联合阿托伐他汀治疗可以进一步提高动脉粥样硬化病人的斑块稳定性。

参考文献：

[1]Naghavi M，Libby P，Falk E，et al.From vulnerable plaque to vulnerable patient：a call for new definitions and risk assessment strategies：Part I[J].Circulation，108：1664-1672.

[2]Stone GW，Akiko M，Lansky AJ，et al.A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis[J].New England Journal of Medicine，2011，364(3)：226-235.

[3]Sukhova GK，Schonbeck U，Rabkin E，et al.Evidence for increased collagenolysis by interstitial collagenases-1 and-3 in vulnerable human atheromatous plaques[J].Circulation，1999，99：2503-2509.

[4]Cheng JM，Akkerhuis KM，Meilhac O，et al.Circulating osteoglycin and NGAL/MMP9 complex concentrations predict 1-year major adverse cardiovascular events after coronary angiography[J].Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology，2014，34(5)：1078-1084.

[5]余丹青，陈纪言，李光，等.基质金属蛋白酶与冠状动脉斑块稳定性相关研究[J].中国循环杂志，2003(2)：105-107.

[6]Wlaze RN，Rysz J，Paradowski M，et al.Examination of serum pregnancy-associated plasma protein A clinical value in acute coronary syndrome prediction and monitoring[J].Archives of Medical Science Ams，2013，9(1)：14-20.

[7]潘晨亮，彭瑜，胡雪婷，等.脂蛋白相关磷脂酶A2与急性冠状动脉综合征的相关研究[J].临床心血管病杂志，2014，30(11)：962-965.

[8]Shaista H，Assender JW，Mark B，et al.Activation of protein kinase Czeta is essential for cytokine-induced metalloproteinase-1，-3，and -9 secretion from rabbit smooth muscle cells and inhibits proliferation[J].Journal of Biological Chemistry，2002，277(30)：27345-27352.

[9]韩继如，牛凡.不同剂量阿托伐他汀对ACS患者血浆妊娠相关蛋白A和hs-CRP的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2011，9(6)：663-665.

[10]Iolanda RL，Anna P，Dolors P，et al.Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 activity for the prediction of silent brain infarcts in women[J].Atherosclerosis，2014，237(2)：811-815.

[11]郑晓丹，杨英俏.荷丹片联合阿托伐他汀对颈动脉粥样硬化斑块IGF-1水平的影响[J].云南中医中药杂志，2013(12)：18-20.

(本文编辑郭怀印)

(收稿日期：2015-12-19)

中图分类号：R541.4R256.2

文献标识码：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.09.027

文章编号：1672-1349(2016)09-1005-03