补阳还五汤联合泼尼松对肺间质纤维化患者血浆TNF-α、IL-1β水平的影响

高卫星

(江苏省泰兴市中医院，江苏 泰兴 225400)



补阳还五汤联合泼尼松对肺间质纤维化患者血浆TNF-α、IL-1β水平的影响

高卫星

(江苏省泰兴市中医院，江苏 泰兴 225400)

[摘要]目的观察补阳还五汤联合泼尼松对肺间质纤维化患者血浆TNF-α、IL-1β水平的影响。方法将50例肺间质纤维化患者采用双盲法随机分为实验组和对照组，每组25例。对照组给予泼尼松治疗，实验组给予补阳还五汤联合泼尼松治疗，持续治疗6个月。观察并记录2组治疗前后血浆TNF-α、IL-1β水平变化情况，胸部CT检查病变吸收情况，记录肺功能各项指标，并对2组患者治疗效果进行分析。结果实验组TNF-α、IL-1β水平较对照组明显降低，实验组病变吸收率远高于对照组(P<0.05)，总有效率明显高于对照组(P<0.05)，不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。结论补阳还五汤联合泼尼松治疗肺间质纤维化可以有效改善TNF-α、IL-1β水平以及肺功能指标，提高病变吸收率，降低不良反应发生率。

[关键词]补阳还五汤；泼尼松；肺间质纤维化；肿瘤坏死因子-α；白细胞介素-1β

肺间质纤维化是一组肺部弥漫性疾病，主要累及肺泡、肺间质以及细支气管。目前对其病因和发病机制尚不明确，临床治疗该病的主要药物是秋水仙碱、干扰素和糖皮质激素等，但是因其易使机体免疫能力下降，易引发继发感染，且治疗效果并不理想[1]。中医认为肺间质纤维化可以归属于“肺痹”“肺痿”和“喘证”的范畴[2]，病程漫长，反复发作，多伴有咳嗽、气喘，久病易导致脏腑阴阳失调亏虚之象。肺病虚损，导致肾气虚弱，以致不能纳气归元，气逆于上，形成喘促。因此有中医学者认为肺肾气虚是肺间质纤维化发病的根本原因，补阳还五汤具有补气、祛瘀和通络的功效，可用于治疗肺间质纤维化[3]。2013年10月—2014年10月笔者观察了补阳还五汤联合泼尼松治疗肺间质纤维化患者的效果及其对TNF-α、IL-1β的影响，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选取我院上述时期收治的肺间质纤维化患者50例作为研究对象，均符合肺间质纤维化的临床诊断标准及中医证候诊断标准；年龄18周岁以上；患者及其家属均知情并签署本研究知情同意书。排除合并恶性肿瘤、肺结核者；合并精神类疾病或传染病者；妊娠或哺乳期妇女；病情危重，随时存在生命危险者；对本药过敏或者不适宜长期服用本药者。采用双盲法将患者随机分为实验组和对照组，每组25例。实验组男12例，女13例；年龄60～75(68.9±1.2)岁；特发性肺间质纤维化9例，并发干燥综合征4例，系统性硬化病4例，类风湿关节炎3例，系统性红斑狼疮5例。对照组男13例，女12例；年龄60～75(68.5±1.3)岁；特发性肺间质纤维化8例，并发干燥综合征5例，系统性硬化病3例，类风湿关节炎5例，系统性红斑狼疮4例。2组年龄、性别、病程及临床表现等比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法对照组给予泼尼松0.5 mg/(kg·d)口服，持续4周后减量至0.25 mg/(kg·d)，持续8周后改为隔日口服泼尼松0.25 mg/kg 1次，连续服用6个月。同时进行抗感染和支气管扩张等对症支持治疗。实验组在对照组治疗的基础上配合服用补阳还五汤。方药组成：黄芪30 g、党参20 g、茯苓15 g、熟地黄10 g、白前10 g、川芎10 g、赤芍10 g、当归10 g、桃仁10 g、地龙10 g、半夏10 g、白术10 g、红花5 g、陈皮5 g、甘草5 g。头煎20 min后取汁150 mL，二煎15 min后取汁150 mL，将300 mL混合后平均分为2份，早晚各服1份。持续15 d后，改服以下处方：黄芪15 g、南沙参15 g、太子参15 g，、山药15 g、麦冬15 g、熟地黄12 g、白前10 g、川芎10 g、赤芍10 g、当归10 g、桃仁10 g、地龙10 g、阿胶10 g、乌药10 g、益智仁10 g、红花5 g、甘草5 g。连续治疗6个月。

1.3观察指标①观察并记录2组治疗前后血浆TNF-α、IL-1β水平。②胸部高分辨CT检查病变吸收情况。根据胸部CT检查结果分为完全吸收、部分吸收和未吸收3种情况，其中网格状影或者网格状小结节浸润影现象全部消失为完全吸收，网格状影或者网格状小结节浸润影部分消失为部分吸收；而网格状影或者网格状小结节浸润影没有消失或准则出现增多现象为未吸收[4]。总吸收人数=完全吸收人数+部分吸收人数。③观察治疗前后肺功能相关指标FVC、FEV1、FEV1/FVC以及DLCO变化情况。④不良反应发生情况。

1.4疗效评定标准根据中华医学会呼吸分会《特发性肺纤维化诊断和治疗指南》[5]中相关标准进行疗效判定。治愈：临床症状如劳力性气促、呼吸困难、咳嗽等消失或者基本消失，用力肺活量(FVC)大于200 mL或者大于10%。显效：临床症状有明显改善，用力肺活量大于200 mL或者大于10%。有效：临床表现有所好转，用力肺活量小于200 mL或者小于10%。无效：临床症状和体征没有好转，甚至恶化，用力肺活量下降超过200 mL或者10%。治疗总有效以治愈+显效+有效计算。

1.5统计学方法对所得数据资料均采用Microsoft Excel进行录入，采用统计学软件SPSS 18.0对数据进行分析处理。计数资料采用率表示，采用2检验；计量资料用±s表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组治疗前后血浆TNF-α、IL-1β水平比较治疗前2组血浆TNF-α、IL-1β水平相比差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组患者血浆TNF-α、IL-1β水平均显著降低，且实验组降低水平明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后血浆IL-6、TNF-α水平比较

2.22组病变吸收情况经过6个月的治疗，胸部CT检查实验组病变总吸收率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　2组病变吸收情况比较　例(%)

2.32组治疗前后肺功能指标比较2组治疗前肺功能各项指标比较差异无统计学意义(P均<0.05)；治疗后2组各指标均明显改善(P均<0.05)，且实验组改善情况明显优于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗效果比较实验组治疗有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

2.52组不良反应发生情况比较实验组胃溃疡1例，骨质疏松1例，抵抗力下降1例，不良反应发生率为12%；对照组胃溃疡3例，骨质疏松2例，抵抗力下降4例,不良反应发生率为36%。2组不良反应发生率比较差异有统计学意义(2=3.947,P<0.05)。

表3　2组肺功能指标比较±s)

续表

表4　2组治疗效果比较　例(%)

3讨论

肺间质纤维化是一种常见的间质性肺病,多发生在中老年人群中，男性发病率高于女性，平均发病年龄为65岁左右[6]。其病理特点为肺间质弥漫性浸润、纤维素性渗出等，主要表现为呼吸困难、气短、喘息、咳痰，临床特点为低氧血症、限制性通气功能障碍以及慢性进行性加重的弥漫性肺间质纤维化，严重者可导致呼吸衰竭，影响患者生活质量和生命健康。

近年来，许多研究结果表明，肺间质纤维化和TNF-α、IL-1β的异常表达存在紧密的关系[7-8]。TNF-α是一种由单核-巨噬细胞激活并生成的细胞毒类因子，其主要作用是诱导其他细胞因子产生、刺激成纤维细胞增殖、介导炎症反应等，与间质炎症和肺纤维化的诱发和发展存在紧密关系。TNF-α可激活炎症因子并促进其合成与分泌，在肺部聚集中性粒细胞，损伤血管内皮细胞，造成炎症因子激活嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，进而使其产生超氧化物，同时释放出溶酶体酶，毒害肺间质细胞[9]。巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞聚集而成的纤维细胞作用明显增强，细胞外基质沉淀明显可见，最终导致肺纤维化发生。IL-1β可以增强黏附因子的分泌作用，促使白细胞进入肺间质，并促进肺成纤维化细胞生成胶原纤维[10]。其在肺间质纤维化的发病过程中既起到介导肺泡炎症并产生损伤的作用，同时又促进肺组织发生过度修复。在肺纤维化患者血浆中可以检测到TNF-α和IL-1β的含量水平都比较高，在肺组织损伤阶段起到了至关重要的作用；也有研究证明二者在纤维细胞增殖中也起到重要的促进作用[11]。

临床治疗此种疾病的重点在于控制患者临床症状，提高患者生活质量，延长患者的生存期。目前临床治疗肺间质纤维化的主要药物是糖皮质激素泼尼松，其作用机制主要是通过肺泡组织炎症反应，达到抑制肺泡巨噬细胞的生成，并减少巨噬细胞分泌细胞因子，最终达到延缓肺纤维化的进程。国外学者研究发现[12]，泼尼松处理存在TNF-α缺陷的转基因小白鼠，可发现其肺间质纤维化程度明显减轻。但该药物易使机体免疫能力下降，引发继发感染(如胃溃疡)，还会引起体型改变和内分泌变化等。

补阳还五汤出自《医林改错》一书，是王清任所创的气虚血瘀理论重要代表药剂，具有补气活血通络的功效,其主要有黄芪、川芎、赤芍、当归、桃仁、地龙和红花等组成。方中以黄芪补气，和活血化瘀药物配合使用，可以起到益气活血的功效；黄芪可以抑制氧自由基的产生，起到保护内皮细胞的作用，另外还可以改善细胞缺氧、缺血所导致的代谢障碍以及微循环障碍，抑制纤维细胞的产生、增殖，在很大程度上提高机体免疫力[13]；黄芪甲苷可以抑制组织蛋白酶的过度表达，保护肺组织上皮细胞和内皮细胞，减轻肺间质纤维化的程度。川芎中含有大量的川芎嗪，可以起到抗血小板聚集，并解散已经聚集的血小板的作用，同时阻碍生成肺泡间隔纤维增生灶，减轻纤维化程度，具有活血化瘀、抗炎症的功用[14]。赤芍、红花、当归、杏仁、桃仁和益智仁可以有效改善血细胞的聚集性和变形性，减轻全血的黏度，改善微循环；地龙的有效成分蚓激酶可以改善体内血液循环，延长血栓形成时间，具有通筋活络的作用，此药方可以同时达到祛瘀、补气、通络的效用，这也正是治疗肺间质纤维化所必需的。

本研究结果表明，补阳还五汤联合泼尼松治疗肺间质纤维化可以有效降低患者血浆TNF-α、IL-1β水平，提高病变吸收率，改善肺功能指标，从而增强治疗效果，同时又可以改善因使用泼尼松治疗产生大量不良反应的状况。但是由于本研究纳入样本量较少，缺乏长期治疗的效果的研究，有待随访观察，为中医药治疗肺间质纤维化开拓广阔的道路。

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[收稿日期]2015-08-24

[中图分类号]R563.9

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)12-1328-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.027