Gal-3、TSGF和Hpa水平检测诊断桥本甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌的临床意义

席晨辉,何　秉,程志俭

(复旦大学附属上海市第五人民医院,上海 200240)



Gal-3、TSGF和Hpa水平检测诊断桥本甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌的临床意义

席晨辉,何秉,程志俭

(复旦大学附属上海市第五人民医院,上海 200240)

[摘要]目的观察半乳糖血凝素-3(Gal-3)、肿瘤特异性生长因子(TSGF)和乙酰肝素酶(Hpa)水平检测在诊断桥本甲状腺炎(HT)合并甲状腺乳头状癌(PTC)中的临床意义。方法选择HT合并PTC患者105例为HT合并PTC组，选择同期在我院就诊的HT患者55例为HT组，行健康体检者30例为健康对照组。检测各组血清Gal-3、TSGF和Hpa水平， 分析HT合并PTC患者血清Gal-3、TSGF和Hpa水平与HT分期和AJCC分期的关系，及治疗前后的变化。结果HT合并PTC组的Gal-3、TSGF和Hpa水平均明显高于健康对照组和HT组(P均<0.05)，而HT组的Gal-3、TSGF和Hpa水平均明显高于健康对照组(P均<0.05)。HT合并PTC患者血清Gal-3、TSGF和Hpa水平随着HT分期和AJCC分期的升高而升高(P均<0.05)。术后的HT合并PTC患者血清Gal-3、TSGF和Hpa水平均明显低于术前(P均<0.05)。HT合并PTC患者血清Gal-3水平与TSGF(r=0.592，P<0.05)和Hpa(r=0.752，P<0.05)水平均呈正相关，而TSGF水平与Hpa呈正相关(r=0.628，P<0.05)。结论Gal-3、TSGF和Hpa参与了HT合并PTC疾病的发生发展过程，其对早期诊断HT合并PTC具有重要的临床意义。

[关键词]桥本甲状腺炎；甲状腺乳头状癌；肿瘤特异性生长因子；半乳糖血凝素-3；乙酰肝素酶

桥本甲状腺炎(HT)是一种常见的自身免疫性疾病，常合并甲状腺乳头状癌(PTC)，其发病率为18%～87%[1]。早期诊断HT合并PTC对于治疗至关重要，直接影响到预后。半乳糖血凝素-3(Gal-3)是一种识别糖蛋白和糖脂中的半乳糖结合蛋白结合，现有研究表明通过免疫组化的方法将Gal-3作为良恶性肿瘤的标记物，尤其对于鉴别PTC具有较高的特异性[2]。肿瘤特异性生长因子(TSGF)对肿瘤生长的敏感性和特异性具有较高的敏感性，其主要与肿瘤的血管增殖具有明显的相关性，为广谱的肿瘤标记物[3]。乙酰肝素酶(Hpa)是一种糖苷酶，对肿瘤的生长，分化和转移具有重要作用，并在PTC和甲状腺良性疾病的诊断和鉴别诊断具有重要的作用[4]。本研究通过对患者血清中TSGF、Gal-3和Hpa含量的检测，观察各指标与HT合并PTC发生发展的关系，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2011年1月—2015年6月在我院就诊HT合并PTC患者105例，为HT合并PTC组，均经手术后病理证实HT合并PTC。其中男43例，女62例；年龄18～80(45.72±9.72)岁；HT病理分期早期16例，中期23例和晚期66例；根据美国癌症联合会(AJCC)分期Ⅰ期53例，Ⅱ期17例，Ⅲ期 22例，Ⅳ期 13 例。选择同期在我院就诊的HT患者55例为HT组，均经病理确诊为HT。其中男21例，女34例；年龄18～80(45.13±8.27)岁。选择同期在我院行健康体检者30例为健康对照组，其中男13例，女17例；年龄18～60(45.62±7.72)岁。所有入选者排除有其他癌症和内分泌性疾病，高血压、糖尿病和冠心病等慢性疾病，肝炎、结核和肺炎等急慢性感染性疾病，孕妇和哺乳期妇女。3组年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1手术治疗HT合并PTC组和HT组均采用手术治疗，手术标本均进行病理观察。HT合并PTC组按照AJCC的标准进行分期。

1.2.2HT的分期将HT分为早期、中期和晚期。早期：术中病变组织中等硬度，与正常腺体界限不清，切面颜色为粉白或者粉红，正常腺体变少，病理见甲状腺组织中散在分布淋巴细胞浸润和滤泡上皮嗜酸变，病程在1年左右；中期：介于早期和中期之间病变，病程1～3年；晚期：术中甲状腺质地硬，与正常组织界限清楚，组织切面白色或者灰白，病理见腺泡萎缩、坏死、纤维化、小叶结构消失，病程一般超过3年。

1.2.3血液标本的抽取和指标的检测入院第1天HT组和健康对照组和HT合并PTC组术后1周抽取空腹血液2～3 mL，以转速为3 000 r/min，离心半径为10 cm，离心20 min，分离血清，并保存于-70 ℃冰箱中。采用酶联免疫法测定Gal-3、TSGF和Hpa水平采用Freedom Evolyzer 2150 型全自动酶标仪测定。试剂盒均购自美国R&D公司，操作按照试剂盒进行。

1.3观察指标观察各组血清Gal-3、TSGF和Hpa水平，以及HT合并PTC患者血清Gal-3、TSGF和Hpa水平与HT分期和AJCC分期的关系，及治疗前后的变化。

2结果

2.1各组Gal-3、TSGF和Hpa水平比较HT合并PTC组的Gal-3、TSGF和Hpa水平明显高于健康对照组和HT组(P均<0.05)，而HT组Gal-3、TSGF和Hpa水平明显高于健康对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　各组Gal-3、TSGF和Hpa水平比较

注：①与健康对照组比较，P<0.01；②与HT组比较，P<0.01。

2.2HT合并PTC患者血清Gal-3、TSGF和Hpa水平与HT严重程度的关系HT合并PTC患者血清Gal-3、TSGF和Hpa水平随着HT分期升高而升高(P均<0.05)。见表2。

表2　HT合并PTC患者血清Gal-3、TSGF和Hpa水平与

注：①与早期比较，P<0.05；②与中期比较，P<0.05。

2.3HT合并PTC患者血清Gal-3、TSGF和Hpa水平与AJCC分期的关系TC合并HT患者血清Gal-3、TSGF和Hpa水平随着AJCC分期升高而升高(P<0.05)。见表3。

表3　HT合并PTC患者血清Gal-3、TSGF和

注：①与Ⅰ期比较，P<0.05；②与Ⅱ期比较，P<0.05；③与Ⅲ期比较，P<0.05。

2.4HT合并PTC患者血清Gal-3、TSGF和Hpa水平在手术前后的变化术后HT合并PTC患者血清Gal-3、TSGF和Hpa水平明显低于术前(P均<0.05)。见表4。

2.5HT合并PTC患者血清Gal-3、TSGF和Hpa水平相关性分析HT合并PTC患者血清Gal-3水平与TSGF(r=0.592，P<0.05)和Hpa(r=0.752，P<0.05)水平呈正相关，且TSGF和Hpa水平呈正相关(r=0.628，P<0.05)。

表4　HT合并PTC患者血清Gal-3、TSGF和Hpa

3讨论

肿瘤标记物对恶性肿瘤的诊断具有广阔的前景，由于其比较简便，患者依从性强等特点，可在一定程度上提高对甲状腺良恶性结节进行鉴别诊断。Gal-3是一种β半乳糖苷特异性凝集素，主要含3个特异性功能的结构域[5]：①氨基末端结构域，为丝氨酸磷酸化位点，主要功能为调节细胞信号的功能；②α-胶原样序列，能够被金属蛋白酶裂解；③糖识别域和反死亡序列的羧基端。其主要分布在细胞核和细胞质内，通过非经典途径分泌到细胞外，通过与细胞内和细胞间的不同蛋白质相互作用，参与多种生理和病理过程。本研究表明HT合并PTC患者的血清Gal-3水平明显高于HT组和健康对照组，并且发现随着HT和AJCC分期的升高而升高，治疗后其水平明显降低，文献报道PTC组织中免疫组化检测Gal-3阳性率明显升高并与HT的分期呈正相关[6]，说明Gal-3参与PTC疾病的发生发展过程，并与预后具有明显的相关性。现有文献报道Gal-3水平与甲状腺良恶性肿瘤的术前诊断是否具有参考价值存在争议，一部分学者认为血清Gal-3水平与甲状腺良恶性肿瘤之间无统计学意义，可能与收集年限较短，病例数较少有关。另一部分学者认为Gal-3水平能够明显鉴别良恶性甲状腺肿瘤，并且具有较高的敏感性和特异性[7-8]。本研究支持后者的观点，可能与Gal-3可以刺激细胞增殖，对肿瘤细胞的凋亡具有抑制作用，促进肿瘤组织中血管的生成，肿瘤细胞与细胞外基质相互作用，促进肿瘤的发生发展和转移。

TSGF是一种恶性肿瘤血管增殖相关的新型肿瘤标记物，具有光谱、敏感和特异性高等优点，其主要由小分子糖类物质，氨基酸及其代谢产物组成的肿瘤标记物，其能促进肿瘤生长和周边血管的增生，并随着肿瘤组织的增殖而不断释放入血，在肿瘤形成的早期即可以出现明显升高。TSGF在多种肿瘤血清含量明显增高，如在胃癌、肠癌、肺癌和乳腺癌等群体筛查和早期诊断具有重要意义[9-10]，但对于HT合并PTC的早期诊断国内外报道较少[11]。本组研究表明TSGF水平在TH合并PTC组明显高于HT组和健康对照组，并随着和HT疾病严重程度和PTC分期的升高而升高，治疗后机体的TSGF水平出现明显的下降，说明TSGF参与了PTC的发生发展过程，对肿瘤的预后具有重要价值。现已知TSGF是一种内源性的血管发生因子，在肿瘤的血管发生和发展中具有重要作用，在恶性肿瘤大量增殖和新生血管大量形成时，TSGF被逐渐释放入血[4]。在恶性肿瘤的初期即释放入血，并达到一定浓度，故在肿瘤形成的早期即出现明显升高，因此比临床症状和体征早3～6个月被检测出，故TSGF一直作为广谱、特异性和敏感性高的肿瘤标志物被用于临床。而本研究证实TSGF在HT合并PTC、HT和健康对照人群中水平存在差异，并且与疾病的严重程度具有一定的联系，故TSGF可以作为HT合并PTC早期的诊断指标。

Hpa广泛存在于细胞膜和细胞外基质中，保持着乙酰肝素水平的平衡，并在机体中保持稳定，维持着细胞核组织正常增生、分化、黏附和迁移，若机体的Hpa出现明显增多，乙酰肝素的侧链被水解，乙酰肝素在体内恒定水平将被破坏，促进肿瘤的生长和转移[12]。本研究表明HT合并PTC组的Hpa水平明显高于HT组合组和健康对照组，并随着HT和PTC严重程度的增加而增加，术后Hpa水平较术前明显降低，说明Hpa参与了PTC疾病发生发展的过程，并与PTC预后具有明显相关性，提示乙酰肝素的平衡被打破，Hpa通过破坏细胞基底膜和细胞外基质，导致肿瘤细胞通过基底膜进入基质和血管壁，导致肿瘤的发生发展。有研究表明Hpa的过度表达加大了对基质稳定状态的破坏，使新生淋巴管增多，加速肿瘤的发生发展[13]；肿瘤的发展促进淋巴管的形成又进一步破坏乙酰肝素在机体的稳定，形成恶性循环[14]。以Hpa为靶点的抗肿瘤药物的研究已经成为热点，肝素抑制剂可以抑制口腔上皮癌的增殖和侵袭，并且临床上与化疗药物联合运用，增强化疗的效果已经明确，已经进入了Ⅲ期临床实验[15]，由此可见Hpa将可能成为PTC早期诊断和治疗的切入点。

本研究表明HT合并PTC患者血清Gal-3水平与TSGF和Hpa水平呈正相关，而TSGF和Hpa水平呈正相关，说明各个指标之间在形成PTC过程中具有内在的联系，说明PTC也是多种因素参与的全身性疾病。总之，Gal-3、TSGF和Hpa参与了HT合并PTC疾病的发生发展过程，其对早期诊断HT合并PTC具有重要的临床意义。

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[收稿日期]2015-11-10

[中图分类号]R736.1

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)12-1315-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.022