CYFRA21-1、NSE、CEA和CA12-5在原发性肺癌早期诊断中的临床应用评价

王秋香，杨爱平，周　冬

(复旦大学附属华山医院宝山分院呼吸科，上海 200431)



·临床研究·

CYFRA21-1、NSE、CEA和CA12-5在原发性肺癌早期诊断中的临床应用评价

王秋香，杨爱平，周冬

(复旦大学附属华山医院宝山分院呼吸科，上海 200431)

摘要:目的探讨血清标志物联合应用是否增加原发性肺癌早期诊断的灵敏度与特异度。方法回顾性分析进行巢式PCR检测的病例，统计近年首诊原发性肺癌患者资料，确保年龄、性别、吸烟相同的情况下随机选择健康体检及肺良性疾病患者，分别作为对照组和良性疾病组。结果肺癌患者血清肿瘤标志物水平明显高于肺良性疾病患者和健康体检者(P<0.01)。在正常参考范围时细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、CA12-5对肺癌患者诊断的灵敏度分别为60.5%、27.4%、38.4%、和44.2%；特异度分别为90.6%、91.9%、98.6%、和86.8%。肿瘤标志物联结应用时，其灵敏度提高到71.6%。根据ROC曲线得出最佳诊断阈值，肿瘤标志联合应用灵敏度提高到84.2%。鳞状细胞癌，腺癌和小细胞癌阳性率最高的标志物分别为CYFRA21-1、CA12-5、NSE。结论ROC曲线分析得出最佳诊断阈值可以提高原发性肺癌早期诊断的灵敏度，肿瘤标志物联合应用可以用于肺癌的鉴别诊断及病理分型。

关键词:肺肿瘤；细胞角蛋白19片段抗原；癌胚抗原；神经元特异性烯醇化酶

肺癌是最常见的恶性肿瘤，每年全球肺癌的新发病例超过120万，死亡的人数高达100万[1]。根据世界卫生组织(WHO)定期公布的资料显示，肺癌的发病率和死亡率在世界各国均呈明显上升趋势。尽管肺癌可以进行外科手术、放射和药物治疗，但其总的5年存活率仍在15%以下。肿瘤标志物包括癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、鳞状细胞抗原等，在肿瘤患者外周血中的浓度明显升高，可用于肿瘤的早期诊断、预后判断及疗效监测。在肺腺癌中大多可以检测到有免疫活性的癌胚抗原和CA12-5，但其特异性不高[2]；NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，存在于人类所有细胞中，在大多数小细胞肺癌患者中其水平往往升高[3]，对肺癌患者连续监测血浆中NSE水平可以反映其体内肿瘤的发展变化情况[4]，但NSE同样存在特异性不高的问题，偶尔在非肿瘤性疾病者也有升高。鳞状细胞癌抗原是一种由子宫颈鳞状细胞组织萃取的一种糖蛋白，其灵敏度为33%～61%[5]。细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)为上皮细胞骨架蛋白，已有研究显示它对非小细胞肺癌的灵敏度和特异度均较高[6]。本研究的目的是检测190例肺癌、212例肺良性疾病和180例健康对照组血清CA12-5、CEA、CYFRA21-1和NSE水平。然后进行统计分析，评价这些肿瘤标志物的诊断价值。

1资料与方法

1.1一般资料2011年1月至2014年12月来上海华山宝山分院就诊的582例患者分为3组。肺癌组：190例，男132例、女68例，平均67.2岁，其中30例早期肺癌，晚期肺癌低分化160例，鳞癌68例，腺癌76例，小细胞肺癌46例；肺良性疾病组：212例，女60例、男152例，平均67.9岁；对照组：180例健康体验者，男124例、女56例，平均69.0岁。所有肺癌患者均经内镜检查和活检确诊，研究得到了上海华山宝山分院医学伦理委员会批准。所有患者均得到知情同意书并签字确认。

1.2方法患者于清晨空腹采静脉血3～5 mL，静置20 min后离心(3 000 r/min,5 min)，分离外周血-20 ℃保存待检。CA12-5、CEA、CYFRA21-1和NSE检测试剂由瑞士罗氏公司生产，实验室参考值上限分别为35 U/mL、10 ng/mL、3.3 ng/mL、16 ng/mL。肿瘤标志物血清学水平超过实验室参考值上限认为阳性，换另一台仪器复查(贝克曼公司产品)，并建议1周后再次检测。

2结果

2.13组血清肿瘤标志物检测的情况及临床资料。3组血清肿瘤标志物CA12-5、CEA、CYFRA21-1和NSE及年龄、性别等结果描述见表1。肺癌组血清CA12-5、CEA、CYFRA21-1 和NSE结果明显高于肺良性疾病组及健康对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，然而肺良性疾病组与健康对照组差异无统计学意义(P>0.05)。不同的血清肿瘤标志物在肺癌诊断中的灵敏度及特异度不同。研究结果显示血清CEA具有很高的特异度(98.6%)，但灵敏度较低(26%)。血清CYFRA21-1具有最高的灵敏度(60.5%)。

2.2不同病理类型与临床分期血清肿瘤标志物阳性率研究显示不同部位及不同组织类型的肺癌血清肿瘤标志物阳性率无明显差异，然而不同的临床分期和病理类型阳性率明显不同，差异有统计学意义(P<0.01)。不同的肿瘤标志物在不同病理类型肺癌诊断中的阳性率分别为不同的，见表2。CYFRA21-1体现在鳞状细胞癌阳性检出率明显高于其他肿瘤标志物；CEA、CA12-5体现在腺癌阳性检出率均高于其他标记物，NSE体现在小细胞癌阳性检出率最高。

表1　　3组血清肿瘤标志物检测的情况及临床资料

表2　　不同病理类型与临床分期血清肿瘤标志物阳性率

表3　　正常实验室诊断阈值不同血清肿瘤标志物诊断参考评价

-：该项无数据。

2.3采用正常实验室诊断阈值时不同血清肿瘤标志物的诊断效能选择正常实验室参考值作为肺癌诊断阈值，当血清肿瘤标志物单独应用时，有很好的特异度(86.8%～98.6%)，但灵敏度只有26.0%～60.5%，ROC曲线下面积不超0.8。血清肿瘤标志物联合应用时，曲线下面积和灵敏度得到提高(0.858)，但仍然不理想，见表3。

2.4采用最佳诊断阈值时不同血清肿瘤标志物诊断效能由于选择正常实验室参考值作为肺癌诊断阈值，灵敏度不理想，限制血清肿瘤标志物在临床中广泛应用。因此，采用ROC曲线分析，得出血清肿瘤标志物的最佳诊断阈值，研究结果表明CYFRA21-1与联合应用的灵敏度得出显著提高，见表4。

表4　　最佳诊断阈值不同血清肿瘤标志物诊断参考评价

-：该项无数据。

3讨论

每年大约有超过120万人死于肺癌，死亡人数超过了乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和。肺癌已成为一个重要的健康问题[6]。在过去的几十年里肺癌的死亡率并没有发生根本性的改变：20世纪50年代大约有5%的肺癌患者可以得到治愈，70年代增加至13%[2]，但目前肺癌总的5年生存率也只有15%。肺癌的不良预后可能与以下因素有关：首先，缺乏有效的早期诊断的方法；第二，大多数肺癌在得到确诊的同时往往已经属晚期并发生远处转移；第三，术后经常复发；第四，对大多数化疗药物反应差。因此找到肺癌早期诊断的方法可能是提高肺癌5年生存率的关键。外周血肿瘤标志物的异常往往早于影像学的异常，故对无临床症状但烟龄超过20年的老年男性患者，任何血清肿瘤标志物的异常都可能具有早期提示意义。

本文研究结果显示，在正常的实验室参考阈值时，肺癌组的血清标志物阳性率明显高于肺良性疾病组和健康对照组(表1)，然而(表2)结果显示，血清标志物单独应用时在肺癌早期阳性率只有30%左右，远远不能满足临床需求，但当血清标志物联合应用后，诊断灵敏度由33.3%上升到58.3%。同时结果还显示，肿瘤标志物血清浓度随着肿瘤临床进展而增加，不同部位及不同组织类型的肺癌血清肿瘤标志物阳性率无明显差异，然而不同的临床分期和病理类型阳性率明显不同，差异有统计学意义(P<0.01)。不同的肿瘤标志物在不同病理类型肺癌诊断中的阳性率分别为不同的，这一研究结果与已有的报道相似[7]。

许多学者选择CEA、CYFRA21-1和NSE作为肺癌的诊断指标[9-10]，然而未见肿瘤血清标志的特异性相关研究，所以本文不仅选择肺良性疾病作为对照组，在此基础上通过巢式对照研究方法选择健康体检都作为另一组对照，结果显示(表3)单独应用时这4种标志物特异度最低者为86.8%，但灵敏度低于60%，曲线下面积不足0.8，可以看出血清标志物单独应用不能满足临床需求，当它们联合应用后，表3结果显示灵敏度明显上升(由26.0% 到71.6%)虽然灵敏度得到明显上升，但仍然不能满足临床需求，因此笔者通过logistic回归及ROC曲线分析，确定最佳诊断阈值并用于诊断参数评价，血清标志物联合应用后，其灵敏度由71.6%上长到84.2%(表4)，特异度稍有下降(82.9%到79.1%)，曲线下面积高达0.858。

本研究的结果显示外周血CEA和CA12-5是肺腺癌良好的诊断标志物，其血清阳性率明显高于肺鳞癌和小细胞肺癌；外周血NSE是 NCCLS良好诊断标志物；外周血CYFRA21-1水平是鳞癌良好诊断标志物，明显高于肺腺癌和小细胞肺癌。

总之，通过logistic回归及ROC曲线分析得出血清肿瘤标志物最佳诊断阈值，不仅可以提高原发性肺癌早期诊断的灵敏度，而且还可用于对肺癌鉴别诊断及病理分型。

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(收稿日期：2015-10-28)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.08.048

文献标识码：A

文章编号：1673-4130(2016)08-1125-03