高压氧联合丁苯酞治疗一氧化碳中毒迟发性脑病疗效分析

孙国兵　曾铮　余丹芳　张帆

430015湖北省中西医结合医院(孙国兵　曾铮　余丹芳　张帆)



高压氧联合丁苯酞治疗一氧化碳中毒迟发性脑病疗效分析

孙国兵曾铮余丹芳张帆

430015湖北省中西医结合医院(孙国兵曾铮余丹芳张帆)

【摘要】目的观察高压氧联合丁苯酞治疗一氧化碳(CO)中毒致迟发性脑病(DEACMP)的临床疗效及不良反应。方法选择DEACMP患者40例，并随机分为对照组和研究组(各20例)，对照组给予高压氧及激素等常规治疗，观察窗组在对照组常规治疗基础上加服丁苯酞软胶囊，治疗前及治疗后14、28、60 d分别采用Barthel指数(BI)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评定患者神经功能，同时神经电生理检测P300波幅和潜伏期，并观察治疗过程中的不良反应。结果(1)与治疗前比较，观察组治疗后14 d MoCA评分有显著变化(P<0.05)，对照组及观察组治疗后28及60 d MoCA、BI评分均有显著变化(P<0.05)；与对照组同时间点比较，观察组治疗后28及60 d MoCA、BI评分均较高(P<0.05)；(2)与治疗前相比较，2组患者治疗后60 d P300潜伏期及波幅均有显著变化，差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗后60 d P300潜伏期及波幅有显著差异(P<0.05)；(3)两组患者治疗过程中无特殊不良反应。结论高压氧联合丁苯酞治疗能促进DEACMP患者患者神经功能恢复，是一种安全有效的治疗方法。

【关键词】一氧化碳中毒迟发性脑病高压氧丁苯酞

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.02.013

一氧化碳(CO)中毒致迟发性脑病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)是指急性CO中毒患者经过积极抢救意识恢复后经过3～60 d的“假愈期”突发以意识障碍、锥体外系症状及痴呆为主的精神、神经异常症状[1-2]。它是急性CO中毒后发生的最常见且严重的神经精神并发症，目前尚无经循证医学证实有确切疗效的治疗方法问世。高压氧作为一种无创伤性的临床治疗手段，具有增强脑组织氧供、改善脑细胞代谢、减轻脑水肿、降低颅内压、减少细胞凋亡、促进神经细胞再生与重塑的作用[3-5]。恩必普软胶囊(化学名丁苯酞)是国家Ⅰ类新药，《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》推荐其在脑梗死急性期应用[6]。本科自2010年10月～2015年4月联合高压氧及恩必普治疗DEACMP患者，并取得明显疗效，现报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料

连续收集2011年4月～2015年4月在本科住院治疗的DEACMP患者44例，其中2例病程中并发高热严重肺部感染剔除研究，1例病程中并发急性脑梗死剔除研究，1例治疗过程中家人要求转外院治疗病例脱落；最终入选研究对象为40例，男23例，女17例；年龄28～62岁，平均年龄(51.5±6.2)岁。均符合第6版《内科学》中对于DEACMP的诊断标准 ：(1)有明确CO中毒史；(2)有典型“假愈期”，急性CO中毒意识障碍恢复后，经2～60天发病；(3)临床表现为急性神经精神症状，包括高级神经功能障碍如痴呆、木僵状态、谵妄、定向力障碍、人格异常等；锥体外系症状如肌强直、震颤、不自主运动、舞蹈样动作；锥体系症状如偏瘫、偏麻、失语、单瘫及皮质盲等；(4)中毒前无运动障碍以及脑血管疾病；(5)头颅核磁共振检查显示双侧大脑半球脑白质对称性的广泛性脱髓鞘改变。排除急性脑血管病、急性安眠药中毒、脑炎及其他中毒及内分泌代谢疾病。40例DEACMP患者随机分为对照组和观察组：(1)对照组20例，其中男11例，女9例；年龄28～58岁，平均年龄(46.1±8.9)岁；CO接触时间3～24 h，平均CO接触时间(5.4±2.8)h；假愈期3～36d，平均假愈期12.5±2.8 d；②观察组20例，其中男12例，女8例；年龄34～62岁，平均年龄(59.1±7.8)岁；CO接触时间3～22 h，平均CO接触时间(4.8±2.6)h；假愈期4～41d，平均假愈期(12.1±3.7)天。2组在性别、年龄、CO接触时间、假愈期等方面比较无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法

对照组常规治疗，包括 (1)高压氧治疗，高压氧舱压力0.2 MPa(2个绝对大气压，2.0ATA)，加压20min，戴面罩吸纯氧1h，中间休息10 min，减压30 min，共2 h，1次/d，每次2 h，10 d为1疗程，依据病情一般给予4～5个疗程；(2)激素治疗，给予地塞米松针剂10～20 mg 静滴，1次/d，5 d后依据病情渐减量；(3)神经营养药物，包括胞磷胆碱0.5静滴，1次/d；(4)改善微循环，降低血粘度药物，低分子右旋糖酐500 mL 静滴，1次/d。观察组在对照组常规治疗基础上加服丁苯酞软胶囊(恩必普)，每次口服200 mg，3次/d，连用28 d。

1.3观察指标及不良反应用药期间详细记录临床表现的改变；治疗前后检测血常规、血脂、血糖、电解质及肝、肾功能，了解药物对脏器的影响；治疗前后各做1次头颅CT或MRI、脑电图检查。

1.4疗效评定

1.4.1神经功能评定于治疗前及治疗后14、28、60 d各随访1次，观察其智能状况及日常生活能力(activities of daily living,ADL)，分别采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)及Barthel指数(Barthel Index，BI)作为评判标准。MoCA是Nasreddine等编制的专用认知功能筛查工具，包括视空间与执行能力、命名、记忆、注意、语言流畅、抽象概况、延迟记忆、定向力等8个方面的认知评估，满分为30分，MoCA≤26分者有认知功能障碍。BI评判内容包括上下楼梯、行走、用厕以及大小便控制、穿衣、洗澡、吃饭以及梳头等，共计10个项目，满分为100分，分数越高说明ADL越好。神经功能评定均由同一医师完成。

1.4.2事件相关电位(event-related potential,ERP)反映认知过程中大脑的电生理变化，主要记录P300潜伏期和波幅的变化。采用丹迪公司生产的多媒体肌电/诱发电位系统，由经验丰富的神经功能电生理专业人员完成。

2结果

2.1疗效治疗前，2组患者MoCA、BI评分、P300潜伏期及波幅比较，无明显差异(P>0.05)。与治疗前比较，研究观察组治疗后14 d MoCA评分有显著变化(P<0.05)；对照组及治疗组治疗后28及60 d MoCA、BI评分均有显著变化(P<0.05)。与对照组同时间点比较，观察组治疗后28及60 d MoCA、BI评分均较高(P<0.05)。与治疗前比较，2组患者治疗后P300潜伏期及波幅均有显著变化(P<0.05)。与2组同时间点比较，治疗后60 d P300潜伏期及波幅有显著差异(P<0.05)(表1)。

2.2不良反应高压氧治疗过程中极少数患者出现头痛、头昏、耳内胀痛，治疗结束后症状消失，无需特殊处理。高压氧联合恩必普治疗前后血尿常规、凝血功能及肝肾功能无明显变化。

3讨论

急性CO中毒意识恢复后经过“假愈期”再次出现DEACMP，其发病率报道不一，国外报道本病近10年发病率20%～60%；国内报道本病发病率为0.2%～47.3%，重度CO中毒患者可达10%～40%[7]。DEACMP发病机制尚不十分明确，目前形成的假说有缺血缺氧机制、血管因素、再灌注损伤和氧自由基学说、神经递质代谢异常、免疫损伤机制、细胞凋亡机制等。缺血缺氧损伤继发免疫功能紊乱导致大脑白质广泛脱髓鞘这一发病机制更为广大学者所接受。一氧化碳中毒导致大脑半球弥漫性缺血缺氧,大脑白质区域血管分布相对较少,受损更为严重,造成血管内皮细胞损伤,继而引起血小板聚集,形成微血栓导致脑内微循环障碍；同时由于缺血缺氧造成细胞内线粒体的呼吸能力抑制，发生细胞水肿坏死，最终脑白质弥漫性缺血、缺氧而继发免疫炎症反应，神经纤维脱髓鞘改变，这个过程的形成需要2～4周，这可解释DEACMP的“假愈期”。

表1　2组患者治疗前、治疗后14 d、28 d及60 d MoCA、BI、P300比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05，△P<0.01；与对照组同时间点比较，▲P<0.05。

高压氧治疗提高血液中氧分压，增加氧的物理溶解度，扩大氧在脑组织中的弥散半径，提高氧的弥散能力，从根本上改善脑组织的缺血缺氧状态，从而保护脑细胞。恩必普活性成分为dI-3-正丁基苯酞，是人工合成的消旋体，其左旋体存在于芹菜籽中。多年动物实验研究证实，dI-3-正丁基苯酞可增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，保护线粒体功能，促进新生突触的形成和受损神经的修复，轻神经功能损伤的程度。恩必普I、II、III期临床研究结果表明该药对急缺血性脑卒中疗效显著，具有良好的安全性[8、9]。

DEACMP患者主要表现为认知功能障碍及日常生活能力的降低，因此本研究选取MoCA及BI来作为评估临床治疗效果的评价指标。本研究发现对照组治疗28 d后MoCA及BI较治疗前均有所提高，治疗2月后提高明显；观察组治疗14 d后MoCA较治疗前已开始有所提高，治疗28 d及2月后MoCA及BI较治疗前明显提高，且两者均显著高于对照组。这提示提示高压氧联合恩必普治疗比单用高压氧治疗效果好，可以显著提高DEACMP的临床治疗效果，两者联合应用具有“鸡尾酒”疗法的协同作用。高压氧联合恩必普治疗无特殊不良反应，较安全。

同时，本研究选取ERP P300作为临床治疗效果评价的较为客观的一项指标来比较患者认知功能改善程度。本研究患者表现为一系列以认知功能障碍为主的神经精神症状，适合P300测定。CO中毒引起的缺氧性脑病常影响海马、海马回和杏仁核，这些都是P300的重要发生源。本研究发现与治疗前相比，对照组及观察组治疗后2月P300潜伏期及波幅均有所改善，观察组明显优于对照组。这提示DEACMP患者神经电生理改善明显延迟于神经功能缺损症状的改善，高压氧联合恩必普治疗在改善大脑认知电生理通路方面优于单一高压氧疗。

综上所述，高压氧联合丁苯酞在改善DEACMP患者认知功能及日常生活能力方面优于单一高压氧治疗，值得临床推广应用。本研究亦存在一定局限性，包括(1)入住本院的DEACMP患者大多数病情较重，认知功能及锥体外系症状较重，这会导致入选患者MoCA及BI评分相对较低，可能会对试验结果造成一定影响；(2)研究样本量较小，没有采取严格的随机双盲对照研究，研究结果可能存在一定偏倚，需要在今后的研究中进一步改进。

参考文献

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(2015-10-30收稿)

【中图分类号】R742

【文献标识码】A

【文章编号】1007-0478(2016)02-0119-03