鞘内注射透明质酸酶治疗结核性脑膜炎的疗效

王新宏，李凤娟，吴晓玲，万月强

鞘内注射透明质酸酶治疗结核性脑膜炎的疗效

王新宏a，李凤娟b，吴晓玲a，万月强a

目的：探讨鞘内注射透明质酸酶治疗结核性脑膜炎（TBM）的疗效及对S100B蛋白的影响。方法：TBM患者100例，随机分为治疗组与对照组各50例，均给予常规药物鞘内注射+生理盐水脑脊液置换治疗，治疗组加用鞘内注射透明质酸酶治疗，疗程为4周。结果：治疗后，对照组和治疗组的总有效率分别为80.0%、96.0%，治疗组高于对照组（P＜0.05）。治疗组的脑脊液压力、蛋白、糖与细胞计数等恢复时间明显较短，治疗期间的肢体功能障碍、智力障碍、脑积水等并发症发生情况明显较少（P＜0.05）。2组治疗后的脑脊液S100B均明显低于治疗前，且治疗组低于对照组（P＜0.05）。结论：鞘内注射透明质酸酶治疗TBM的疗效和安全性较好，能促进S100B蛋白表达降低。

鞘内注射；透明质酸酶；结核性脑膜炎；溶解蛋白；脑脊液置换

结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是由于结核分枝杆菌侵入蛛网膜下腔所引起的脑膜非化脓性炎症，其病死率和致残率较高[1,2]。目前，TBM的预后已有明显改善，但病死率仍居高不下，致残率也持续增高[3]。TBM的病变除累及软脑膜外，脑实质、脑血管、蛛网膜也常受累，占神经系统结核病的2/3左右[4]。抗结核药物的鞘内注射可使药物不需穿过血脑屏障，直接进入脑脊液，增强抗菌效果[5]。透明质酸酶可作用于神经细胞，改善损伤的脑组织毛细血管通透性，促进清醒和神经功能的恢复[6]。在TBM中，S100B可作为脑神经元及胶质细胞受到损害的标志物[7,8]。本文探讨鞘内注射透明质酸酶治疗TBM的效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年8月至2015年2月我院TBM患者100例，纳入标准：年龄18～80岁；脑脊液中直接检出抗酸杆菌及培养分离出结核杆菌；抗结核抗体阳性；预计生存期＞3个月；临床表现为结核中毒症状、颅内高压症状，同时伴有脑膜刺激征及其他神经系统症状；知情同意。本研究得到医院伦理委员会的批准。排除标准：严重心、肝、肾、癫痫等疾病；妊娠与哺乳期妇女；精神障碍患者。随机分为2组各50例：①对照组，男27例，女23例；年龄18～79岁，平均（25.14± 4.22）岁；病程5 d至5月，平均（1.51±0.32）月；平均体质指数（body mass index，BMI）为（20.78±2.22）kg/m2；疾病类型为Ⅰ期31例，Ⅱ期10例，Ⅲ期9例；②治疗组，男28例，女22例；年龄18～78岁，平均（25.09±4.19）岁；病程5 d至5月，平均（1.45±0.22）月；平均BMI为（20.42±2.19）kg/m2；Ⅰ期32例，Ⅱ期10例，Ⅲ期8例。2组的性别、年龄等一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

2组行腰椎穿刺后，给予生理盐水脑脊液置换和鞘内注射异烟肼及地塞米松疗法，脑脊液置换选择生理盐水分次进行，每次总置换量不超过50 mL；缓慢鞘内注射2～5 mg地塞米松及50～100 mg异烟肼，每周1次。治疗组还给予透明质酸酶（购于上海研谨生物科技有限公司）3 000 U加入50 mL生理盐水鞘内注射行置换治疗，1次/周。2组疗程均为4周。

1.3 观察指标

疗效标准：脑脊液压力及各项指标恢复至正常，临床症状得到缓解为显效；脑脊液压力基本正常，临床症状基本消失为有效；脑脊液压力及蛋白含量较前增高，临床症状无改变或加重为无效。观察2组的脑脊液压力、蛋白、糖与细胞计数各项指标恢复时间。所有患者在治疗前后进行脑脊液检查，使用ELISA法检测脑脊液的S100B水平（试剂盒购自美国R&D公司），严格按照试剂盒操作说明书进行。观察2组在治疗期间出现的并发症，包括肢体功能障碍、智力障碍、脑积水等。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效对比

与对照组相比，治疗后治疗组的有效率明显较高（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗总有效率对比（例，n）

2.2 临床指标恢复时间对比

与对照组相比，治疗组的脑脊液压力、蛋白、糖与细胞计数等恢复时间均明显较短（P＜0.05），见表2。

表2 2组临床指标恢复时间对比（d，）

表2 2组临床指标恢复时间对比（d，）

组别 例数 脑脊液压力 蛋白 糖 细胞计数对照组治疗组t值P值5 0 5 0 3 3 . 2 8 ± 5 . 8 7 2 0 . 1 1 ± 2 . 3 2 9 . 4 5 5＜0 . 0 5 3 5 . 9 8 ± 5 . 5 7 2 8 . 4 8 ± 4 . 2 9 6 . 9 8 2＜0 . 0 5 2 2 . 3 5 ± 4 . 1 9 1 8 . 4 9 ± 4 . 2 2 5 . 9 3 8＜0 . 0 5 3 1 . 8 7 ± 5 . 1 0 2 5 . 6 4 ± 4 . 2 2 6 . 0 0 9＜0 . 0 5

2.3 S100B蛋白表达对比

2组治疗后的脑脊液S100B均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 2组治疗前后脑脊液S100B表达对比（ng/mL，）

表3 2组治疗前后脑脊液S100B表达对比（ng/mL，）

组别 例数 治疗前 治疗后t值P值对照组治疗组t值P值5 0 5 0 2 . 6 3 ± 6 . 3 3 2 . 6 6 ± 7 . 1 2 0 . 5 1 3＞0 . 0 5 0 . 0 6 ± 0 . 0 1 0 . 0 3 ± 0 . 0 1 9 . 0 1 3＜0 . 0 5 1 9 . 0 9 8 2 3 . 6 4 4＜0 . 0 5＜0 . 0 5

2.4 并发症对比

与对照组相比，治疗组治疗期间的肢体功能障碍、智力障碍、脑积水等并发症发生情况明显较少（Uc= 4.985，P＜0.05），见表4。

表4 2组治疗期间并发症发生情况对比（例，%）

3 讨论

TBM是脑膜非化脓性炎症，早期临床上无典型特征[9]。同时中晚期TBM常因伴发脑膜增厚、粘连及脑积水，使得常规治疗药物不易透过血脑屏障，治疗效果较差；并且患者容易复发，甚至恶化，导致死亡率与致残率较高[10]。目前抗结核治疗是TBM治疗的根本，但缺少一个公认可靠的方案，其中脑脊液置换治疗可将含有渗出物、细菌、大量蛋白、炎性细胞的脑脊液直接排出体外；鞘内注射治疗也可使抗结核药物迅速通过血脑屏障，防止粘连与梗阻，促进颅内压的降低[11]。特别是透明质酸酶的应用可起到预防、逆转、减少、减轻脑膜增厚、粘连的作用[12]。本研究显示治疗后治疗组的总有效率明显高于对照组（P＜0.05），说明透明质酸酶的应用能提高总体治疗效果。鞘内注射透明质酸钠治疗能更好地降低炎性物质及纤维蛋白的含量，促进血液与脑脊液循环，减少其对脑膜的刺激和粘连。常规药物在临床上的应用刺激性大、增加粘连机会多、能引起听神经损害。而透明质酸酶能改善损伤的脑组织毛细血管通透性，减轻渗出液和脑水肿，促进清醒和神经功能的恢复[13]。本研究显示，与对照组相比，治疗组治疗期间的肢体功能障碍、智力障碍、脑积水等并发症发生情况明显较少（P＜0.05），说明透明质酸酶的应用具有很高的有效性和安全性。

S100B蛋白是由α和β两个亚单位组成的钙结合蛋白，是神经胶质细胞的标记蛋白，当胶质细胞和神经元遭到破坏时，S100B蛋白会进入脑脊液，在脑脊液中的含量会明显升高，因此，它可作为神经元及胶质细胞损害时的标志物[14-16]。本研究显示治疗组与对照组治疗后的脑脊液S100B值都明显低于治疗前（P＜0.05），同时组间对比差异有统计学意义（P＜0.05），表明透明质酸酶的应用能更加有效促进S100B蛋白表达降低。

在脑脊液置换联合使用鞘内注射疗法中，鞘内注射可提高药物在脑脊液局部环境中的作用[17]。可促进结核药向深层次炎症组织细胞浸透[18]，透明质酸酶能改善脑脊液对脑组织的机械性压迫与刺激。本研究显示治疗组的脑脊液压力、蛋白、糖与细胞计数等恢复时间都明显短于对照组（P＜0.05）。

总之，鞘内注射透明质酸酶治疗TBM具有很好的有效性与安全性，能促进S100B表达量的降低和临床症状恢复。

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（本文编辑：王晶）

Efficacy of Intrathecal Injection of Hyaluronidase on Treatment of Tuberculous Meningitis

WANG Xin-honga，LI Feng-juanb,WU Xiao-linga,WAN Yue-qianga.a.Department of TB Internal Medicine,b. Department of Nursing,Shanxi Provincial TB Control Institute,Xi’an 710100,China

Objective:To investigate efficacy of intrathecal injection of hyaluronidase on treatment of tuberculous meningitis(TBM)and S100B protein.Methods:Total 100 TBM patients were randomly divided into groups treatment and control,with 50 cases in each group.The 2 groups were given routine drug intrathecal injection&normal saline cerebrospinal fluid replacement therapy,and the treatment group was taken with the intrathecal injection of hyaluronidase.The treatment period were for 4 weeks.Results:After the treatment,the efficiency in the treatment group and the control group were 96.0%and 80.0%respectively,the efficiency in the treatment group was significantly higher(P＜0.05).The recovery times of cerebrospinal fluid pressure protein,carbohydrate and cell counting in the treatment group were significantly shorter than the control group(P＜0.05).The physical dysfunction,mental retardation,hydrocephalus and other complications in the treatment group during treatment were significantly less than the control group(P＜0.05).The cerebrospinal fluid S100B protein levels in the treatment group and control group after treatment were significantly lower than before treatment,while the S100B level in treatment group was lower than that of control group(P＜0.05).Conclusion:The intrathecal injection of hyaluronidase treatment of tuberculous meningitis has good efficacy and safety,it can promote the dissolution of lower protein S100B expression.

intrathecal injection;hyaluronidase;tuberculous meningitis;dissolved protein;cerebrospinal fluid

R741;R741.05;R529.3

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.013

陕西省结核病防治院 a.结核内科 b.护理部西安 710100

2015-08-28

王新宏shangshuping_4896 @163.com