茚达特罗对比噻托溴铵治疗COPD的系统评价

赵志慧　刘永军

摘要：[目的]系统评价茚达特罗对比于噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的有效性和安全性，以为临床治疗提供参考。[方法]计算机检索PubMed、EMBase、Cochran图书馆、CNKI、维普和万方数据库，收集茚达特罗（试验组）对比噻托溴铵（对照组）治疗COPD的随机对照试验（RCT），提取资料并评价质量后，采用Rev-Man5.2统计软件进行分析。[结果]共纳入7项RCT，合计7487例患者。Meta分析结果显示，试验组患者第1秒用力呼气容积（FEVi）高于对照组，但差异不显著[MD=O.01，95%CI（0.（0.00，0.03），P=0.10]；当去掉只包含重度COPD患者的一项研究后，试验组的FEVi显著高于对照组[MD=0.02，95%CI（0.01，0.04），P=0.005]。试验组圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分[MD=-1.35，95%CI（-2.18，-0.51），P=0.002]显著低于对照组。试验组不良反应总体发生率没有显著差异，但咳嗽发生率显著高于对照组[RR=2.07，95%CI（1.34，3.20），P<0.001]。

[结论]茚达特罗治疗COPD在有效性方面优于噻托溴铵，但更易引起咳嗽。受纳入的文献量和样本量限制，研究结论的实际可信度尚有待于更多高质量的RCT进一步验证。

关键词：茚达特罗；噻托溴铵；慢性阻塞性肺疾病；Meta分析；疗效

中图分类号：F24 文献标识码：A doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2016.06.043

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以不完全可逆、进行性气流受限为特征的疾病，目前居全球死亡原因的第4位。根据WTO和流行病学数据，COPD的患病率和死亡率呈逐年增加趋势，到2020年COPD将居世界疾病经济负担的第5位，成为全球第三大致死疾病。支气管舒张药是控制COPD症状的重要治疗药物，主要包括β2受体激动药和抗胆碱能药。茚达特罗（Indacaterol）是一种新型长效β2受体激动剂，可以快速起效，发挥长达24小时舒张支气管的作用，每日仅需吸入1次便可以明显改善肺功能呼吸困难症状和肺功能，提高患者的生命质量；噻托溴铵（Tiotropium）是一种具有特异选择性的抗胆碱药物，通过与胆碱能受体结合，能发挥持久的支气管扩张作用，可以每日用药一次，有利于提高患者的依从性。本研究采用meta分析的方法对茚达特罗与噻托溴铵比较治疗COPD的随机对照试验进行分析，比较两者的临床效果及安全性，以期为临床治疗提供依据。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

纳入标准：（1）RCT；（2）研究对象为诊断为COPD的患者，不考虑年龄与性别；（3）干预措施：试验组患者用茚达特罗，对照组患者给予噻托溴铵，均采用吸入方式给药。（4）结局指标主要指标：①第1秒用力呼气容积（FEVl），次要指标：②圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分、③不良反应发生率。

排除标准：（1）重复发表的文献和综述文献；（2）非随机对照试验的文献；（3）非中文或英文文献。

1.2文献检索

计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、EMBase、维普、CNKI和万方数据库，均以从数据库建库起至2015年12月止为检索时限。英文检索词为：“indacaterol”、“Tiotropium”、“COPD”、“Chronic obstructive pulmonarydisease”、“RCT”；中文检索词为：“茚达特罗”、“噻托溴铵”、“慢性阻塞性肺疾病”、“随机对照试验”。

1.3资料提取和质量评价

根据预先制定的标准对检索出的文献进行初步筛选，将重复发表的文献和明显不符合要求的文献剔除；对不能确定的文献阅读全文后进一步确定是否保留。由两位研究者使用预先制定好的提取表独立进行数据提取，对文献的数据提取和质量评价采用交叉核对方式，如遇分歧则通过讨论解决。文献方法学质量评价采用Cochrane系统评价手册5.0质量评价标准进行。

1.4统计学方法

统计分析采用Rev Man 5.2统计软件。连续型变量采用均数差（MD）为效应分析统计量；分类变量采用相对危险度（RR）为效应分析统计量，采用95%可信区间（CI）进行区间估计。对纳入研究的异质性检验采用2检验，若纳入的各研究间无统计学异质性（P>0.10，I²≤50%），则采用固定效应模型；反之，则需要对研究间异质性的来源进行分析，可以将异质性大的研究去掉再采用固定效应模型分析。若无法用固定效应模型，可以采用随机效应模型进行Meta分析。

2结果

2.1纳入研究基本信息

初步检索到相关文献537篇，根据制定的纳入排除标准，对文献的题目、摘要、全文进行仔细阅读后，排除非随机对照试验，重复研究、综述等，最终纳入7项RCT，合计7487例患者。纳入各研究的基本情况见表1。

2.2纳入研究质量评价

7项研究均为平行设计的对照试验，均自称为“随机”，但只有4项研究描述了具体的随机方法，5项研究采用双盲，7项研究均采用分配隐藏。所有纳入的RCT均不存在失访病例和选择性报道结果。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 FEV₁

FEV₁定义为给药后23h10min和23h45min后两次测量的均值。6项研究报道了FEV₁，各研究间无统计学异质性（P=0.14，I²=37%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组患者的FEV₁高于对照组，两组差异无统计学意义[MD=0.01，95%CI（0，0.03），P=0.10]。但当去掉只包含重度COPD患者的研究Decramer（2013）后，剩余的5项研均包含中度与重度患者，研究间无统计学异质性（P=0.58，I²=O%），试验组患者的FEVl显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD=0.02，95%CI（0.01，0.04），P=0.005]，结果详见图1。结果表明，茚达特罗对COPD中重度患者的FEV₁的改善显著优于噻托溴铵。

2.3.2 SGRQ评分

圣乔治呼吸问卷（SGRQ）对慢性气流受限疾病对患者生活质量的影响程度进行评价，包括疾病、症状活动能力3部分问题，其问卷总分波动在O（没有影响）～100（极度影响）之间。4项研究报道了SGRQ评分，异质性检验结果显示各研究间具有同质性（P=0.38，I²=5%），可采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组患者的SGRQ评分显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD=-1.35，95%CI（-2.18，-0.51），P=0.002]，详见图2。表明相比于噻托溴铵，茚达特罗可以显著改善患者的生活质量。

2.3.3不艮反应

纳入的7项研究均报道了不良反应发生率。相较于噻托溴铵，茚达特罗组咳嗽[RR=1.48，95%CI（1.24，1.76），P<0.001]的发生率较高，但不良反应总体发生率和其他不良反应的发生率两组间并无显著的统计学差异。各项不良反应的Meta分析结果详见表2。

2.3.4发表偏倚分析

采用RevMan5.2软件对纳入的研究绘制倒漏斗图（以FEV₁为指标），结果见图3。结果显示，倒漏斗图明显不对称，提示存在发表偏倚，阴性结果的试验可能未发表。

3讨论

本系统评价共纳入7项RCT，合计7487例患者。Meta分析结果表明，茚达特罗组患者第1秒用力呼气容积（FEV₁）高于噻托溴铵组，但差异不显著[MD=0.01，95%CI（0，0.03），P=0.10]。进行敏感性分析，去掉只包含重度COPD患者的研究Decramer（2013）后，此时剩余的5项研究中、重度COPD患者皆有，试验组的FEV₁显著高于对照组[MD=0.02，95%CI（0.01，0.04），P=0.005]，两组差异有统计学意义。基于此，我们认为茚达特罗可能在中度COPD患者中改善肺功能的效果优于其在重度COPD患者中的疗效。在次要结局指标中，茚达特罗组的圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分[MD=-1.35，95%CI（-2.18，-0.51），P=0.002]显著低于噻托溴铵组，表明其有着更好地改善患者生活质量的效果。茚达特罗和噻托溴铵的不良反应有咳嗽、COPD加重、鼻咽炎、头痛、肺炎等。两组的不良反应总体发生率没有显著差异，但茚达特罗组咳嗽发生率显著高于噻托溴铵组[RR=2.07，95%CI（1.34，3.20），P%0.001]，两组差异有统计学意义。

本系统评价的局限性包括：（1）偏倚风险：可能会因漏掉未发表的阴性结果的研究而存在发表偏倚。（2）干预措施：纳入试验的实施时间范围从2周到52周不等，有些合并研究中的用药疗程不同，可能造成各研究间的临床异质性。

综上所述，茚达特罗在改善COPD中重度患者肺功能和生活质量方面优于噻托溴铵，但相较于噻托溴铵其更易引发咳嗽。受纳入的文献量和样本量限制，研究结论的实际可信度尚有待于更多高质量的RCT进一步验证。