溃疡性结肠炎与肺栓塞

张弘宇

【摘要】 目前肺栓塞（pulmonary embolism，PE）仍被误认为是一少见病，实际上是常见的，其发病率在心血管中居于第3位，仅次于冠心病与高血压，病死率高达20%～30%。PE虽然凶险，然而是可预防可治疗的，提高对该病的认识，采取早期预防对预后具有重要意义。众所周知，PE危险因素包括深静脉血栓形成、高龄、卧床、手术、妊娠，肿瘤等，国内外曾报道多例溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者发生PE病例，本文主要对两者关系及作用机制作一综述，望临床工作者提高对UC的认识。

【关键词】 溃疡性结肠炎； 高凝状态； 肺栓塞

【Abstract】 At present，pulmonary embolism（PE）is still considered as a rare disease，it is common in fact.According to statistics，the incidence of PE is third in the cardiovascular disease，behind coronary heart disease and hypertension，the mortality is as high as 20%-30%.Despite the high risk of PE，while it can be prevented and treated，improving the recognition and taking early prevention is of great significance to the prognosis.It is well known that risk factors of PE including deep venous thrombosis，elder，lying in bed，surgery，pregnancy，cancer，et al.It is reported that ulcerative colitis can lead to PE，this article mainly discusses the relationship and mechanism on the two diseases，hope to improve clinical staff awareness of UC.

【Key words】 Ulcerative colitis； Hypercoagulative state； Pulmonary embolism

First-authors address：The Central Hospital of Jilin City，Jilin 132011，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.044

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种以大肠黏膜及黏膜下炎症为特点的炎症性肠病，多见于20～40岁，我国统计20年内患病率约为11.6/10万[1-2]。UC的病因尚不完全清楚，现学者一致认为UC是一种自身免疫性疾病。近年来的研究还表明UC患者血液呈高凝状态，发生血液系统疾病概率为1%～8%，其中以血栓栓塞最常见。早在1936年，Bargen和Barker 首次报道了活动性UC患者中存在严重的致命的血栓栓塞事件，随后Talbot等[3]对7199例炎症性肠病（UC与克罗恩病）患者进行长达11年的跟踪研究，统计发生血栓栓塞事件共有92例，以下肢深静脉血栓和肺动脉栓塞多见。Vegh等[4]回顾分析了1997-2012年间的1060例UC患者，其中深静脉血栓发生率为13‰，且栓塞部位广泛。Scoville等[5]认为排除性别与年龄，炎性肠病为深静脉血栓的独立危险因素。血栓形成机制主要为抗凝与凝血系统失衡，表现为凝血亢进，纤溶异常。UC含有多个血栓前状态指标表明机体处于高凝状态，单个或多个血栓前状态指标共同作用，促进肺栓塞形成。本文对UC体内常见的血栓前状态指标及可能发生肺栓塞的机制作一阐述。

1 D-二聚体

D-二聚体（D-dimer）是纤维蛋白单体经活化因子XⅢ交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个纤溶过程特异性的标记物。D-dimer是血栓前状态的指标，其指标升高表示继发纤溶。D-dimer是肺栓塞常用筛查方法，其水平升高是肺栓塞发生的敏感指标之一。D-dimer阳性者有患PE的可能性，其敏感度为90%；阴性则能有效排除PE，其阴性预测为99%。Zezos等[6]报道UC患者D-dimer水平明显高于对照组，而活动期与非活动期无明显差异，此外UC患者体内尚有多种高凝状态指标。Owczarek等[7]实验纳入85例炎症性肠病患者（其中UC47例，克罗恩38例）检测D-dimer等指标，认为单独D-dimer升高为UC活动期良好的预测指标，且UC形成的纤维蛋白网格致密性高，难以溶解。张金卓等[8]研究发现，D-dimer高低与UC病变轻重和累及范围相关，而活动期UC患者D-dimer水平升高更明显。王哲等[9]的研究也得出活动性UC患者处于明显的血栓前状态，而适当小剂量低分子肝素可以改善患者血高凝状态，预防血栓形成的结论。

2 血管性血友病因子（Willebrand Factor vWF）

vWF是由第12号染色体的短臂所编码的糖蛋白，由血管内皮细胞核分泌，在血管内皮细胞和巨核细胞合成并贮存于内皮细胞中。vWF在调节血小板黏附于受损血管过程中起关键作用，是血管内皮受损的敏感指标。vWF在内皮细胞损伤时释放入血，与内皮下胶原纤维相互作用并导致vWF分子构型改变并与血小板上的相应位点结合，完成血小板在内皮损伤部位的黏附与聚集[10]。此外，vWF与Ⅷ因子结合，作为载体具有稳定因子Ⅷ的作用。检测血液的vWF水平可客观地反映血管内皮细胞的功能状态和损伤程度。高蓓兰等[11]研究发现，PE患者的vWF明显增高，使抗血栓和促血栓作用失衡，促进血栓的进一步发展；而抗凝治疗后vWF的水平则明显下降。Xu等[12]研究报道，活动期UC血浆vWF水平显著高于正常对照组（143±46 vs 103±35，P<0.01），活动期及非活动期vWF水平无显著差异，且DD水平与vWF呈正相关。

3 凝血酶原片段1+2（F1+2）

F1+2是凝血酶原水解生成凝血酶过程中，其肽键裂解从N端释放出的肽段，由273个氨基酸残基组成。F1+2是体内凝血活化的早期敏感的分子标志物，该物质在血中浓度的增高直接反映体内凝血酶生成的增多[13]。检测F1+2在血浆中的水平，可灵敏地反映机体Xa凝血因子的活性，F1+2相对分子质量为43×103，半衰期为90 min[14]，在检测时不易受到外界因素影响，其反映凝血酶激活的时间早且优于凝血酶-抗凝血酶复合物。F1+2是血栓前状态常用指标之一，并可用来监测溶栓、抗凝治疗。宫颖等[15]实验中38例PE患者其血浆F1+2浓度为（146.84±97.83） nmol/L，较对照组的（90.62±20.28） nmol/L明显升高（P<0.05）。秦月花等[16]实验亦得出同样结论：血浆F1+2水平活动期UC高于缓解期UC及对照组、缓解期UC高于对照组（P<0.01）；活动期UC患者随着疾病加重及病变范围扩大血浆F1+2水平随之升高（P<0.05）。

4 血栓调节蛋白（Thrombomodulin，TM）

TM最初发现于血管内皮细胞表面，是一个单链糖蛋白，由巨核细胞和内皮细胞合成。内皮细胞受损后TM异常表达并释放入血，与凝血酶结合从而阻止其参加凝血酶联反应过程，抑制其促凝血途径。同时又可使凝血酶激活蛋白C的活性增加1000倍，具有强大抗凝作用，因此TM是使凝血酶由促凝转向抗凝的重要的血管内凝血抑制因子。TM在调节血栓形成过程中作用是极其复杂的，它在不同水平通过不同机制调节机体凝血与抗凝血的平衡，还具有抗炎、抗肿瘤细胞的增生和侵袭等作用。有研究表明TM不仅是反映血管内皮损伤非常有价值的指标，在肺血栓栓塞症中发挥着重要的抗凝作用，亦是一个早期判断和预测急性肺血栓栓塞症病变的敏感检测指标[17]。庞宝森等[18]实验得出，抗凝前肺栓塞组患者TM指标显著高于对照组（P<0.05），溶栓后血中TM含量较治疗前明显下降（P<0.05）。姜忠信等[19]研究UC患者血栓前多种分子标志物变化，其中TM活动期（47.16±1.25） g/L，缓解期（35.05±5.06） g/L，正常组（26.47±1.43）g/L，活动期水平明显高于缓解期及对照组（P<0.05）。

5 抗凝血酶（AT-Ⅲ）、蛋白C和蛋白S

AT-Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂，它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT-Ⅲ凝血酶复合物而使酶灭活。AT-Ⅲ是体内重要的天然抗凝蛋白，在肝素的介导下与凝血酶原及Ⅶ、Ⅸa、Ⅹa因子结合而失去活性，从而阻断凝血过程，其抗凝作用占血浆凝血活性的75%。蛋白C和蛋白S是依赖维生素K的抗凝蛋白，作用Va和Ⅷa抑制凝血。蛋白C激活后在体液抗凝系统中发挥重要作用，主要作用包括：（1）灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ；（2）限制因子Χa与结合于血小板膜磷脂；（3）增强纤溶酶的活性，促进纤维蛋白溶解。姜忠信等[19]研究发现除活动期UC患者AT-Ⅲ明显低于缓解期及对照组，缓解期也明显低于对照组（P<0.05）。秦月花等[16]实验结果也表明活动期及缓解期UC患者抗凝活性均明显低于对照组，且病情越严重、病变部位越大，AT-Ⅲ越低。

6 肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、白介素（Interleukin，IL）

TNF主要由活化的单核细胞、成纤维细胞以及内皮细胞分泌，在IL-6参与下，TNF诱导凝血酶形成，使内皮细胞表面从抗凝状态转为促凝状态，直接激活凝血系统。IL是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外它还参与机体的多种生理及病理反应。TNF、IL促进血栓形成机理如下：（1）抑制内皮细胞合成TM；（2）抑制蛋白C/S的产生；（3）激活内皮细胞的溶酶体酶、蛋白酶等损伤内皮细胞，导致内皮下纤维蛋白暴露；（4）刺激组织因子的产生，激活外源性凝血途径；（5）抑制纤溶，阻止纤溶蛋白溶解；（6）诱导内皮细胞黏附分子的表达上调；（7）诱导内皮细胞产生血小板活化因子，增加血小板聚集、趋化、黏附；（8）刺激血管内皮细胞释放细胞趋化因子，引起白细胞聚集，促进血栓形成，通过以上多种途径使机体处于血栓前状态。抗TNF-制剂在治疗UC的短期应答与缓解、长期应答、黏膜愈合等各个方面均有显著疗效，能够改善患者生活质量[20]。朱向东等[21]探讨UC大鼠血清IL-1β、TNF-α、IL-4的动态表达规律，得出UC大鼠IL-1β、TNF-α高于空白组的结论，其指标动态表达与UC的发生和严重程度呈正相关。任保从[22]检测UC患者血清TNF、IL水平，结果发现UC组血清IL-6、IL-8、TNF-α水平明显高于对照组（P<0.05）。

7 凝血酶-抗凝血酶复合物（Thrombin-antithrombin complexes，TAT）

TAT是凝血酶切断抗凝血酶的氨基酸端时释放出的AT-Ⅲ片，凝血酶与AT-Ⅲ按1：1比例结合形成TAT，可使凝血酶灭活。TAT是直接反映凝血酶生成和活性高低的指标，也是凝血酶大量生成的直接证据，在凝血功能早期改变和血栓前状态时血浆TAt值即可明显升高，故TAT可作为凝血功能异常早期检测指标[23]。Kume等[24]对比24例活动期UC与18例非活动期血栓前状态指标，其中活动期TAT显著高于非活动期。贺国斌等[25]实验也报道了活动期UC患者比健康者TAT显著升高（P<0.01），且不同病变部位的TAt值有所不同。

综上所述，UC患者处于明显的高凝状态，其静脉栓塞的发生率是正常人群的3倍。除上述血栓前状态指标外，尚有一些其他细胞因子导致UC易栓症，如CRP、CD40L、MCV、tPA[26]。但UC发生栓塞的机制及相关因素尚不完全明确。血栓形成及微循环障碍是导致UC病情恶化的重要原因之一，已报道多例UC致静脉血栓，可见抗凝为治疗UC基本原则之一，尤其对于活动期患者。在临床诊断肺栓塞中，应尽可能收集病史，寻求并根除病因，缩短抗凝时间，以期达到早诊断早治疗的目的。

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（收稿日期：2015-11-14） （本文编辑：王宇）