川芎嗪干预类风湿关节炎的机制探讨

付长龙　梅阳阳　林洁　叶锦霞　李西海　吴广文　郑春松　刘献祥

【摘 要】 川芎具有行气活血之功效，川芎嗪作为其中一种具有活性功能的生物碱类物质，可有效抑制类风湿关节炎的病理进程。现就其干预机制进行初步探讨，旨在为临床运用提供相关理论依据。

【关键词】 关节炎，类风湿；川芎嗪；干预；机制

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种原因不明的累及多关节病变的慢性自身免疫性疾病，具有病程长、易反复、高致残率等特点，常伴发关节处疼痛、肿胀、功能障碍，甚至畸形，严重影响中老年患者健康及生活质量[1-3]。RA属中医学“痹病”范畴[4]，基本病因病机为本虚标实，其中又以肝肾阴阳气虚为本虚，风、寒、湿邪及痰浊致气滞血瘀、经络痹阻为标实。川芎嗪系从川芎中分离提纯的一种主要活性成分，依其活血通络之效常用于治疗气血瘀滞之癥瘕积聚标实之证[5]。

目前，川芎嗪作为一类从单味中药川芎分离提取的活性生物碱类物质，已在临床、基础医学及药学相关方向等多学科开展了大量且丰富的系列研究[6]。鉴于临床上关节炎的类型具有多样性，本文选取临床常见且结合病理进程的复杂性和终生发病特点的RA，旨在探讨川芎嗪的治疗机制，为临床运用提供理论依据。

1 川芎嗪药理药效研究

川芎辛散温通，归肝、胆、心包经，具有活血化瘀、祛风通络止痛之功效，为“血中之气药”。川芎嗪作为川芎中一种具有活性功能的生物碱类物质，已在多学科多领域发挥了重要作用，目前已对其化学结构、理化性质、药理功效，以及与相关疾病的治疗机制都进行了多方面的研究[7-8]。大量研究表明，川芎嗪具有广泛的生物活性，如治疗心脑血管、中枢神经系统、呼吸系统和消化系统疾病等都具有一定的疗效[9-13]；川芎嗪还是一种生物免疫调节剂，对机体细胞免疫、体液免疫与非特异性免疫等均有良好的改善作用[14]。因此，对川芎嗪的研究将成为治疗RA的重要方向之一。

2 川芎嗪对RA的治疗机制

近年来，国内外就川芎嗪干预RA进行了广泛的研究，取得了一定的进展，逐渐从缓解症状向发病机制深入，进一步揭示川芎嗪治疗RA的客观内在规律；但对其治疗RA的综合机制没有明确的阐明。笔者就其干预RA的作用机制进行探讨，以便更好地指导临床运用。

2.1 免疫调控作用 CD4+ T淋巴细胞异常激活，进而辅助B细胞激活分泌大量抗体是RA患者的重要特征之一，而其激活又需B细胞和其他抗原递呈细胞形成有效协同刺激信号，相关研究发现，川芎嗪可通过抑制活动期RA患者外周血单个核细胞（PBMC）的共同刺激分子B7-1和B7-2mRNA的表达，下调协同刺激分子的表达，进而抑制T细胞对自身抗原的激活，达到抑制自身免疫的作用[15]。刘国玲等[16]发现，川芎嗪100 mg·kg-1组可明显改变胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠关节组织病理变化，以此推测其可能机制为通过抑制增高的T和B淋巴细胞增殖反应，降低脾组织中白细胞介素（IL）-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-12和血清中抗C抗体水平，从而调节CIA大鼠的免疫功能，缓解相应症状。另有研究发现，川芎嗪可抑制RA患者活动期免疫球蛋白G、免疫球蛋白M的合成，从而进行免疫调节[17]。

2.2 调控炎症始动因素及过程 炎症细胞因子作为一类重要致炎介质，在介导炎症感染和引起免疫功能异常方面具有重要作用[18]。目前，RA的确切发病机制尚未阐明，但其与炎性细胞因子、遗传、感染等诸多因素存在密切联系，其中炎性细胞因子的存在及其与机体之间的相互作用对RA病理进程的发生发展、炎症迁延以至加剧关节破坏发挥重要的作用[19]。相关研究发现，川芎嗪可降低佐剂性关节炎（AA）大鼠滑膜细胞TNF-α含量表达[20]。田华等[21]研究发现，川芎嗪可通过下调基质金属蛋白酶-13（MMP-13）蛋白表达，抑制炎症细胞浸润及血管增生，降低IL-17和IL-23的产生，从而对CIA大鼠炎症有明显的抑制作用；另有研究发现，川芎嗪100 mg·kg-1可显著降低CIA大鼠血清IL-1、IL-6和IL-2含量及关节浸液一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）水平，从而抑制RA炎症反应[22]。

2.3 调控滑膜细胞的增殖与凋亡 滑膜细胞的异常变化在RA的病理进程中占据重要地位，近年来针对滑膜细胞增殖与凋亡的研究被认为是治疗RA的新方向[23]。相关研究发现，滑膜细胞的凋亡机制障碍，可引起滑膜细胞增殖与凋亡之间的失衡，进而导致RA关节滑膜组织异常增生[24]。宣柳等[25]在大鼠右后足趾内注射弗氏完全佐剂模拟AA大鼠模型，然后使用川芎嗪进行干预，发现川芎嗪可降低AA大鼠滑膜细胞增殖，下调Bcl-2蛋白表达，上调Bax蛋白表达，同时诱导异常滑膜细胞

凋亡。

2.4 调控破骨细胞功能，延缓骨组织破坏 RA作为一种主要以关节滑膜炎症为特征的自身免疫性疾病，随着滑膜慢性炎症的发展及血管翳的形成，常伴随关节骨与软骨组织的破坏，最终导致关节功能丧失。而在RA骨损害病理进程中，破骨细胞的增殖活化起着决定性的作用，因此，通过抑制破骨细胞增殖活化，可延缓RA骨破坏的病理进程[26]。相关研究发现，川芎嗪可通过调控关节液中CD3+ T细胞中核因子κB活化受体（RANK）及其配体（RANKL）/骨保护素（OPG）含量表达，减少RANK/RANKL含量表达，升高OPG含量的表达，进而抑制破骨细胞分化和骨吸收，达到延缓骨组织破坏的作用[27]。

2.5 调控血管内皮细胞功能，抑制血管翳的形成 血管翳是RA的重要病理特征，也是加剧滑膜炎症并造成骨与软骨破坏的重要原因[28]。异常表达的血管内皮生长因子（VEGF）不仅可以促进血管内皮细胞的有丝分裂，而且还通过增强血管通透性，诱导单核-巨噬细胞、淋巴细胞激活，促使血管异常增生，从而加剧炎症的发展[29]。因此，通过抑制VEGF的功能可有效抑制RA的发生与发展[30]。

相关研究表明，川芎嗪可通过降低滑膜组织中VEGF mRNA和蛋白含量的表达，使滑膜血管密度明显降低，进而发挥川芎嗪从抗异常血管途径方面干预RA病理进程的作用机制[31]。

综上，川芎嗪不仅能通过调控炎症始动因素及过程以降低致炎因子水平，也可进行免疫调节改善关节炎症状，同时也直接介导滑膜细胞的增殖与凋亡、调控破骨细胞与血管内皮细胞功能，从而抑制滑膜炎症及其病理性增生，这对干预RA的病理进程与发展起着非常重要的作用。

3 小 结

川芎嗪因具有扩张血管、抗血小板凝聚、抗血栓形成、减轻血管痉挛和改善微循环等作用，最初主要应用于心脑血管类疾病的治疗[32]，在RA的应用是随着科研的不断深入，逐步形成“内涵与外延”式的产物。从中医学角度，川芎嗪干预RA主要以行气祛痹为主，在一定程度上切合RA的病因病机；从现代治疗机制角度，基于RA的病因特点，川芎嗪对RA的治疗既有对整体免疫功能的调控，也有针对局部滑膜组织病理特点而进行抑制炎症反应、促进异常滑膜细胞凋亡及对破骨细胞与血管内皮细胞功能调控等干预作用。总之，RA的病理病因十分复杂，依然是困扰医学界的难题之一。目前，应继续加强川芎嗪干预RA的相关炎性信号通路、凋亡通路的基础研究与临床应用研究；其次结合其药理药效特点进行川芎嗪有效化学成分的结构模拟，以期提纯并研发新型药物进行临床试验，更深入地探讨川芎嗪治疗RA的作用机制。

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收稿日期：2016-05-14；修回日期：2016-06-20