阿替普酶联合华法林治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的效果观察

陈振华，丘新才，林淑芳，甘振勇

(佛山市南海区人民医院，广东佛山 528200)

阿替普酶联合华法林治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的效果观察

陈振华，丘新才，林淑芳，甘振勇

(佛山市南海区人民医院，广东佛山 528200)

目的 探讨阿替普酶联合华法林治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺栓塞的临床效果。方法 将COPD合并肺栓塞患者47例随机分为阿替普酶组25例、肝素组22例，分别给予阿替普酶联合华法林、低分子肝素联合华法林治疗，分别在入院时和治疗3个月时进行动脉血气分析，检测凝血功能及血清心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)水平，评价治疗效果，观察治疗期间不良反应。结果 治疗3个月时，两组凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)均较同组治疗前下降(P均<0.05)，纤维蛋白原(Fbg)、PO2均较同组治疗前升高(P<0.05或<0.01)，PCO2均较同组治疗前降低(P均<0.05)，血清cTnⅠ水平均较同组治疗前降低(P均<0.01)；治疗前后两组上述指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗3个月时，阿替普酶组总有效率为96.0%、肝素组为90.9%(P=0.476)。两组治疗过程中均未见出血等不良反应。结论 阿替普酶联合华法林治疗COPD合并肺栓塞安全有效，且对改善心肌缺血缺氧性损伤效果较好。

慢性阻塞性肺疾病；肺栓塞；阿替普酶；肝素；心肌肌钙蛋白Ⅰ

慢性阻塞性肺疾病(COPD)可导致多种心肺疾病，其导致的肺栓塞病死率高[1]。溶栓和抗凝是COPD合并肺栓塞的主要治疗方法。阿替普酶是一种新型溶栓药物，可特异性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使之活化为纤溶酶，进而使血栓溶解；该药对全身纤溶酶活性影响较小，可降低出血风

险[2]。但目前其在COPD合并肺栓塞治疗中应用有限[3]。本研究观察阿替普酶联合华法林治疗COPD合并肺栓塞的临床效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2013年1月～2015年6月佛山市南海区人民医院收治的COPD合并肺栓塞患者47例，男30例、女17例，年龄53～84岁(69.2±8.6)岁， COPD病程6～14 (10.4±3.7) 年， 肺栓塞病程0～6(3.4±0.3)年。临床主要表现为呼吸困难40例，胸痛35例，咯血12例，休克5例。COPD诊断符合2007年《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[4]，肺栓塞诊断符合中华医学会制定的肺栓塞诊断和治疗指南[5]标准，并均经CT肺动脉造影(CTPA)确诊。研究对象均符合溶栓和抗凝治疗条件。排除骨折、外伤及存在溶栓治疗禁忌症者。根据随机及患者意愿分为阿替普酶组25例和肝素组22例。

1.2 治疗方法 阿替普酶组静滴阿替普酶1～1.2 mg/kg，最大剂量不超过100 mg/d，溶于100 mL生理盐水，2 h内滴完；同时口服华法林，剂量为3～5 mg/d，连续给药4～5 d，根据患者情况并按国际标准化比率(INR)调整剂量，直至INR为2～3，总疗程>3个月(可根据患者治疗情况调整)。肝素组皮下注射低分子量肝素0.5 mL/次，每12小时1次，连续给药5～7 d；治疗第4天加服华法林，初始剂量为3～5 mg/d，连续给药4～5 d，根据患者情况并按INR调整华法林剂量，直至INR为2～3，总疗程>3个月(可根据患者治疗情况调整)。

1.3 相关指标观察 ①治疗效果：治疗3个月时评价疗效。显效：呼吸困难、胸痛等症状基本消失，血气分析正常，肺动脉收缩压降低≥2.66 kPa，肺通气灌注提示缺损肺段减少≥0.50；有效：呼吸困难等症状减轻或部分缓解，血气分析示低氧及低碳酸血症明显改善，肺动脉收缩压降低≥1.33 kPa，肺通气灌注提示缺损肺段减少≥0.25；无效：呼吸困难、胸痛等症状无明显变化，血气分析示低氧及低碳酸血症仍存在，肺动脉收缩压降低或升高<1.33 kPa，肺通气灌注提示缺损肺段减少<0.25或无变化。以显效+有效计算总有效率[4]。②凝血功能：治疗前及治疗3个月时(治疗后)采集静脉血，采用PUN-2048半自动凝血分析仪以免疫比浊法检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fbg)。③动脉血气分析：治疗前及治疗后采用丹麦RadioMeter ABL血气分析仪检测动脉血PO2、PCO2。④血清心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)：治疗前及治疗后采用ELISA试剂盒检测血清cTnⅠ。⑤不良反应：观察两组治疗期间发生出血等不良反应，出血量及部位参照文献标准判断[4]。

2 结果

2.1 治疗效果 阿替普酶组显效17例、有效7例、无效1例，总有效率为96.0%；肝素组显效16例、有效4例、无效2例，总有效率为90.9%；两组总有效率比较无统计学差异(P>0.05)。

2.2 凝血功能 治疗后阿替普酶组、肝素组PT、APTT、TT均明显低于治疗前(P均<0.05)，Fbg明显高于治疗前(P均<0.05)；两组治疗前后各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后凝血功能指标比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

2.3 动脉血PO2、PCO2及血清cTnⅠ 治疗后阿替普酶组及肝素组动脉血PO2均高于治疗前(P均<0.01)，动脉血PCO2及血清cTnⅠ均低于治疗前(P<0.05或<0.01)；治疗前后阿替普酶组及肝素组PO2、PCO2及血清cTnⅠ比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.4 不良反应 两组治疗过程中均未见出血等不良反应。

3 讨论

COPD是一个世界范围的健康问题，2004年WHO制定的《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》中指出，COPD己经升至所有疾病死因的第4位。肺栓塞病死率较高，居肺血管疾病的首位[5]，约10%的院内死亡与肺栓塞有关[6]。肺栓塞起病凶险，影响诊断的干扰因素较多，诊断过程较复杂[7]，通常在等待诊断性检查结果时已开始抗凝治疗[8]。近年来COPD合并肺栓塞的发病率逐年增加，其诊断及鉴别诊断较复杂，病死率高。目前对于COPD合并肺栓塞患者均需进行风险评估，对于无治疗禁忌症者应及时纠正血栓前状态；对于病情危重者除对症治疗外建议给予抗凝治疗；若肺栓塞确诊则需根据病情给予溶栓和抗凝治疗。低分子量肝素联合华法林是目前临床常用治疗COPD合并肺栓塞的方案，但该方案可能造成凝血功能异常甚至引发异常出血。因此，探索安全有效的溶栓、抗凝治疗方法对于及时控制COPD合并肺栓塞病情具有重要作用。

表2 两组治疗前后动脉血PO2、PCO2及血清cTnⅠ水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05，△P<0.01。

阿替普酶是一种新型溶栓药物，可通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其转变为纤溶酶，由于其选择性地激活纤溶酶原，因而不会出现出血等并发症[2]。目前，阿替普酶主要应用于治疗急性心肌梗死，可使急性心肌梗死患者阻塞的冠状动脉再通[9]。肝素是临床常用抗凝药物，其可显著增强抗凝血酶Ⅲ活性、抑制凝血酶原活性；但普通肝素在使用过程中有引起出血的风险，低分子肝素则较为安全[10]。华法林为香豆素类抗凝剂的一种，具有体内抗凝作用，可抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成，起效后作用和维持时间亦较长，主要用于防治血栓栓塞性疾病。本研究采用阿替普酶联合华法林治疗COPD合并肺栓塞，并与常规治疗方案低分子量肝素联合华法林进行疗效对比，结果显示两种方案均可改善凝血功能，增加PO2，降低PCO2，改善血气；两组治疗有效率均达到90%以上。上述结果提示，阿替普酶联合华法林治疗COPD合并肺栓塞的效果较好。

cTnⅠ是心肌钙调节蛋白复合体的一个亚单位，是心肌细胞特有的结构蛋白，在骨骼肌中一般不表达[11，12]。心肌是对于血氧含量较敏感的组织，当肺部呼吸功能抑制导致心肌缺氧、缺血甚至变性坏死时，可引起游离于心肌细胞质中的cTnⅠ快速、持久释放入血，其在血液中浓度显著升高。COPD患者常出现呼吸困难及缺氧的症状和体征，在合并肺栓塞的情况下上述表现更加严重，易导致心肌受损，释放cTnⅠ入血，影响患者预后。因此，血清cTnⅠ可作为评价COPD合并肺栓塞患者预后的指标。孙建芳等[13]报道，COPD患者的预后与血清cTnⅠ水平相关。本研究阿替普酶组及肝素组治疗后血清cTn Ⅰ水平均较治疗前降低，提示两种治疗方案均可改善心肌血氧的供应，抑制心肌损伤。有报道称低分子量肝素联合华法林治疗肺栓塞的过程中可出现出血、甚至死亡[4，14]。本研究中两组治疗过程中均未出现出血等不良反应，提示本研究采用的治疗剂量及治疗时间可能更安全可靠，但结果有待长期观察。

综上所述，阿替普酶联合华法林治疗COPD合并肺栓塞安全有效，且对改善心肌缺血缺氧性损伤效果较好。

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佛山市科技局立项课题(201208196)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.032

R563.5

B

1002-266X(2016)28-0093-03

2016-01-06)