参麦注射液预防恶性肿瘤化疗所致周围神经毒性效果的系统评价

魏晓晨，朱立勤，王春革，邓琦，李新

(天津市第一中心医院，天津 300192)

参麦注射液预防恶性肿瘤化疗所致周围神经毒性效果的系统评价

魏晓晨，朱立勤，王春革，邓琦，李新

(天津市第一中心医院，天津 300192)

目的 系统评价参麦注射液预防恶性肿瘤化疗所致周围神经毒性(CIPN)的临床效果。方法 计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Libraries、CNKI、万方及维普数据库，手工检索相关专业杂志，查找参麦注射液预防恶性肿瘤化疗所致CIPN的临床随机对照研究，检索时限均从建库至2015年9月。由两位研究者按照纳入和排除标准对纳入研究进行初筛、资料提取和质量评价，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入8项研究，601例恶性肿瘤患者，对照组298例、试验组303例。Meta分析结果显示，参麦注射液可降低恶性肿瘤化疗所致CIPN总发生率(RR=0.53，95%CI为0.45～0.64，P<0.01)、严重CIPN发生率(RR=0.44，95%CI为0.32～0.60，P<0.01)，对疾病控制率无明显影响(RR=1.05，95%CI为0.89～1.23，P>0.05)。结论 参麦注射液对恶性肿瘤化疗所致CIPN具有预防作用，且不影响化疗疗效。

恶性肿瘤；参麦注射液；周围神经毒性；化学疗法；Meta分析

周围神经毒性(CIPN)是目前恶性肿瘤化疗最常见、最有可能造成永久性损害的不良反应，其发生率为20%～40%，仅次于化疗所致血液毒性[1,2]。CIPN的出现直接影响化疗效果，降低患者的生存质量。目前治疗CIPN的方法较多，但效果均不理想[3]。研究表明，参麦注射液对CIPN有明显的防治作用[4,5]；但类似研究样本量小，质量参差不齐，影响了结果的可信度。本研究采用Meta分析法，系统评价参麦注射液预防恶性肿瘤化疗所致CIPN的临床效果。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Libraries、CNKI、万方和维普数据库，手工检索相关专业杂志并追溯纳入文献的参考文献，检索时限均从建库至2015年9月。中文检索词：化疗、周围神经毒性、预防、参麦、奥沙利铂、顺铂、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、长春新碱；英文检索词：chemotherapy，peripheral neurotoxicity，peripheral neuropathy，prophylaxis，prevent，shenmai，oxaliplatin，cisplatin，paclitaxel，docetaxel，vinorelbine，vincristine.

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①研究类型为随机对照研究；②研究对象为接受化疗的恶性肿瘤患者，肿瘤类型不限；③对照组给予单纯化疗，试验组在化疗同时给予参麦注射液；④结局指标为CIPN总发生率、严重CIPN发生率(≥Ⅱ级，即严重感觉异常或轻度无力)、疾病控制率。排除标准：①合用其他营养神经的药物者；②原有神经系统疾病者；③正在接受其他可能引起神经系统症状的药物治疗者；④结局指标无CIPN发生率的文献；⑤研究数据中结局指标无法提取。

1.3 资料提取及质量评价 由两位研究者按照纳入和排除标准对纳入研究分别阅读题目和摘要进行初筛，进一步查找并阅读全文进行复筛，如有不同意见，由第三位研究者协助解决。根据改良的Jadad量表[6]评价纳入文献的方法学质量，包括随机方法、分配方案、盲法、退出及失访的例数和原因。最高分为7分，其中1～3分为低质量研究， 4～7分为高质量研究。

1.4 分析方法 采用RevMan5.3统计软件进行Meta分析。纳入研究间异质性分析采用χ2检验，当P>0.1、I2<50%时，Meta分析选择固定效应模型；否则为随机效应模型。计数资料采用比值比(OR)或相对危险度(RR)及其95%CI表示效应量，计量资料采用均数加权均数差值(MD)及其95%CI表示效应量。通过选择不同统计模型进行敏感性分析。采用漏斗图识别发表偏倚，采用Stata11.0软件通过Begg秩相关检验和Egger加权回归模型检验漏斗图的对称性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的基本情况 计算机和手工初检共获得相关文献868篇，最终纳入8项研究[4,5,7～12]，共601例恶性肿瘤患者，对照组298例、试验组303例。5项研究[4,7,8,9,11]的化疗方案以奥沙利铂为主，其中4项[4,8,9,11]采用FOLFOX(奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)方案，1项[7]未描述具体方案；3项研究[5,10,12]的化疗方案以紫杉醇为主，包括TP(紫杉醇+顺铂)、AC→T(阿霉素+环磷酰胺→紫杉醇)、TE(紫杉醇+表柔吡星)。3项研究[4,5,10]描述了具体的随机方法，均采用随机数字表法，其余研究均未描述。8项研究[4,5,7～12]均未描述具体的分配隐藏方法、盲法的使用情况及失访和退出情况。根据改良Jadad量表，3项研究[4,5,10]为高质量研究，评分均为4分；其余5项研究[7～9,11,12]为低质量研究，评分均为3分。纳入研究的基本特征详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

注：①为CIPN总发生率；②为严重CIPN发生率；③为疾病控制率。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 CIPN总发生率 8项研究[4,5,7～12]均报道了CIPN总发生率，包括601例患者，对照组298例、试验组303例，Meta分析显示，两组间CIPN总发生率比较差异有统计学意义(RR=0.53，95%CI为0.45～0.64，P<0.01)。根据化疗方案不同分为奥沙利铂亚组及紫杉醇亚组，奥沙利铂亚组纳入5项研究[4,7～9,11]，两组间CIPN总发生率比较差异有统计学意义(RR=0.56，95%CI为0.46～0.68，P<0.01)；紫杉醇亚组纳入3项研究[5,10,12]，两组间CIPN总发生率比较差异有统计学意义(RR=0.48，95%CI为0.33～0.69，P<0.01)。

2.2.2 严重CIPN发生率 7项研究[4,5,7～9,11,12]报道了严重CIPN发生率，包括579例患者，对照组287例、试验组292例，Meta分析显示，两组间严重CIPN发生率比较差异有统计学意义(RR=0.44，95%CI为0.32～0.60，P<0.01)。奥沙利铂亚组纳入5项研究[4,7～9,11]，两组间严重CIPN发生率比较差异有统计学意义(RR=0.44，95%CI为0.29～0.65，P<0.01)；紫杉醇亚组纳入2项研究[5,12]，两组严重CIPN发生率比较差异有统计学意义(RR=0.44，95%CI为0.26～0.74，P<0.01)。

2.2.3 疾病控制率 2项研究[10,11]报道了疾病控制率，包括113例患者，对照组56例、试验组57例，Meta分析显示，两组间疾病控制率比较差异无统计学意义(RR=1.05，95%CI为0.89～1.23，P>0.05)。

2.2.4 敏感性分析 通过改变统计模型的方式进行敏感性分析，即将固定效应模型改为随机效应模型，所有结果未发生明显变化，说明本次Meta分析敏感性低、稳定性高、结果可靠。

2.2.5 发表偏倚分析 漏斗图基本呈对称分布，进一步应用Begg秩相关检验和Egger加权回归模型进行定量分析， Begg秩相关检验P=0.386，Egger加权回归模型的截距为-1.947、95%CI为-3.029～2.639、P=0.872，提示本次Meta分析不存在明显的发表偏倚。

3 讨论

CIPN通常表现为感觉异常、日常活动受限，甚至致残[3,15]。CIPN的发生机制目前仍不十分清楚，神经递质缺乏和能量代谢衰竭导致的背根神经节损伤及轴突神经病变可能与其发生有关。CIPN的防治是目前恶性肿瘤化疗过程中急需解决的难题[16～18]。

参麦注射液由人参、麦冬提纯制备而成，含有人参皂苷、麦冬皂苷、微量人参多糖及麦冬多糖等有效成分，可明显改善机体功能，减轻化疗药物的毒副反应，提高机体免疫力[4]。本次Meta分析结果显示，参麦注射液能降低CIPN的总发生率，原因可能为人参皂苷能够调节神经元代谢、促进受损神经元修复；麦冬则是天然的抗氧化制剂，可减少氧自由基的产生，减轻细胞的脂质过氧化，增强机体抗氧化功能[9,19]。目前临床常用于评定CIPN的分级标准主要包括WHO、Levi(乐沙定专用)及NCI-CTC(美国国立癌症研究所)[20]，但无论哪种分级标准，对出现≥Ⅱ级CIPN者，临床通常会根据病情及耐受情况选择降低化疗强度或停止化疗。本研究进一步评价了参麦注射液对严重CIPN(≥Ⅱ级)的预防作用，结果显示参麦注射液可减少严重CIPN发生率，提示参麦注射液在预防CIPN方面具有明显优势。临床上常用的具有明显神经毒性的化疗药物主要包括铂类、紫杉类、长春碱类、沙利度胺、硼替佐米等[3]。本研究根据化疗药物不同分亚组进行分析，结果表明参麦注射液能有效降低含奥沙利铂或紫杉醇方案化疗所致CIPN发生率。由于纳入研究没有涉及其他化疗药物(如长春碱类、沙利度胺、硼替佐米等)，因此参麦注射液对于上述化疗药物所致CIPN的预防作用仍需进一步研究。本研究试验组与对照组在疾病控制率方面相近，提示参麦注射液对化疗效果无明显影响。本研究8项研究均未报道参麦注射液相关毒副反应发生情况，因此探讨其毒副反应亦是今后研究的方向。

综上所述，基于现有证据，参麦注射液在预防CIPN方面具有明显优势，且不影响化疗效果。但是本研究存在局限性，如纳入研究质量不高、部分研究样本量较小、某些指标存在轻微异质性等，本研究结论尚需更多大样本、多中心、高质量的随机对照试验来加以验证。

[1] Grisold W, Cavaletti G, Windebank AJ. Peripheral neuropathies from chemotherapeutics and targeted agents: diagnosis, treatment, and prevention[J]. Neuro Oncol, 2012,14(Suppl 4):45-54.

[2] Smith EM, Pang H, Cirrincione C, et al. Effect of duloxetine on pain, function, and quality of life among patients with chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2013,309(13):1359-1367.

[3] Beijers AJ, Jongen JL, Vreugdenhil G. Chemotherapy-induced neurotoxicity: the value of neuroprotective strategies[J]. Neth J Med, 2012,70(1):18-25.

[4] 方凤奇,张洁,于佩瑶.参麦注射液防治含奥沙利铂化疗方案所致神经毒性效果的临床观察[J].中国医院药学杂志,2012,32(12):965-967.

[5] 张洁,董岩,张春霞.参麦注射液防治含紫杉醇化疗方案所致神经毒性的临床观察[J].中国药房,2012,23(8):700-702.

[6] 梁万年.医学科研方法学[J].北京:人民卫生出版社,2002:451-486.

[7] 高洁,戴功.参麦注射液防治奥沙利铂化疗所致毒性临床研究[J].中国当代医药,2012,19(13):44-47.

[8] 钟铁刚,张诚华.参麦注射液对消化道恶性肿瘤术后化疗不良反应的疗效分析[J].当代医学,2014,20(12):62-63.

[9] 朱红丽,穆晓燕,张华平.参麦注射液在预防奥沙利铂所致周围神经毒性中的应用[J].中国实用神经疾病杂志,2013,16(11):36-38.

[10] 王晶,赵娜萍,舒丽芯,等.参麦注射液联合TE化疗方案治疗进展期乳腺癌的临床观察研究[J].药学实践杂志,2011,29(3):184-187.

[11] 张盛齐,林丽芳,郑鸿斌,等.参麦注射液联合化疗治疗晚期贲门癌的临床观察[J].中国医药指南,2013,11(12):12-13.

[12] 计磊,陈世壮.参麦注射液降低紫杉醇周围神经毒性反应的临床观察[J].实用医药杂志,2013,30(3):232.

[13] Gamelin E, Gamelin L, Bossi L, et al. Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity: current management and development of preventive measures[J]. Semin Oncol, 2002,29(5 Suppl 15):21-33.

[14] Levi F, Perpoint B, Gaxufi C, et al. Oxaliplatin activity against metastatic colorectal cancer.A phaseⅡstudy of 5-day continuous venous infusion at circadian ryhthm modulated rate[J]. Eur J Cancer, 1993,29(9):1280-1284.

[15] Carozzi VA, Canta A, Chiorazzi A. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: what do we know about mechanisms[J]. Neurosci Lett, 2015,2(596):90-107.

[16] Argyriou AA, Bruna J, Marmiroli P, et al. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity (CIPN): an update[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2012,82(1):51-77.

[17] Amptoulach S, Tsavaris N.Neurotoxicity caused by the treatment with platinum analogues[J]. Chemother Res Pract, 2011,2011(1):843019-843026.

[18] Travis LB, Fossa SD, Sesso HD, et al. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity and ototoxicity: new paradigms for translational genomics[J]. J Natl Cancer Inst, 2014,106(5):1-11.

[19] 运乃茹.参麦注射液药理及临床研究进展[J].河北中医,2011,33(8):1253-1255.

[20] 陈小兵,吕慧芳,陈贝贝,等.奥沙利铂神经毒性机制及防治研究进展[J].中国医药科学,2012,2(3):38-40.

天津市卫生局科研课题(2014KY09)。

朱立勤(E-mail: zlq0713@aliyun.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.015

R730.53

B

1002-266X(2016)28-0045-03

2015-12-15)